Гангліозідози - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого
Гангліозідози, цієї групи генетичних захворювань відносяться випадки церебральної дегенерації, при яких ОМ2-гангліозиди і пов`язані з ними гликосфинголипидов накопичуються в результаті дефіциту специфічних гексозамінідаз або сфінголіпідактівірующего білка, необхідних для їх катаболізму рис. 7-27- рис. 7-28).
Мал. 7-28. Шляхи руйнування сфинголипидов, виявлені у внутрішніх органах, еритроцитах і лейкоцитах: fuc - фукоза- NAcglc-N-ацетилглюкозамин інші позначення див. Рис. 7-27.
Хвороба Тея-Сакса, або GМ2-гангліозідози типу 1. Захворювання, відоме також як інфантильна сімейна амавротическая ідіотія, полягає в патологічних змінах головним чином в ЦНС, хоча в нейронах всього організму містяться типові мембранозний цитоплазматические тільця Згодом нейрони руйнуються. Мікрогліальние клітини проліферують, набухають і переповнюються великими гранулами. У спинному мозку можуть відбуватися аналогічні зміни, причому клітини передніх рогів страждають більшою мірою, ніж клітини задніх і бічних. У більшої частини хворих на сітківці з`являється вишнево-червона пляма. При електронній мікроскопії в печінці та інших органах виявляють мембранозний цитоплазматические тільця, хоча істинного накопичення їх у великій мірі може і не відбуватися. Пінисті клітини в кістковому мозку виявляються не завжди. Нездатність гексозамінідази А розщеплювати ОМ2-гангліозид призводить до 100-кратного підвищення його рівня в головному мозку у дітей при хворобі Тея-Сакса. ОМ2-гангліозид в невеликих кількостях входить до складу головного мозку в нормі, але він являє собою проміжний продукт розпаду в ньому найважливіших ганглиозидов.
Класичні прояви початку захворювання включають в себе відставання психомоторного розвитку та психомоторні порушення після 4-6 міс нормального розвитку, а також різку реакцію за звук. Незабаром приєднуються гіпотензія, втрата інтересу до навколишнього, нездатність утримувати голову, апатія. В подальшому може з`явитися вишнево-червона пляма на сітківці. Потім приєднуються судоми ,, а в далеко зайшли стадіях захворювання зникає відповідь на зовнішні стимули. Голова збільшується в розмірі і у фінальній стадії захворювання розвивається явна макроцефалия. Вісцеромегалія не визначається. У більшості випадків хворіють східноєвропейські євреї, але можуть хворіти також особи інших популяцій.
Діагностичний тест, який використовується для діагностики хвороби Тея-Сакса, полягає у визначенні активності ізоферменту гексозамінідази А в сироватці, лейкоцитах, сльозах, коренях волосся або культурі шкірних фібробластів. Загальна активність гексозамінідази може залишатися в межах норми, але майже повна відсутність активності компонента А призводить до більш ніж 50% зниження її активності, що має діагностичне значення. Носії захворювання були ідентифіковані серед осіб, в анамнезі яких були відсутні будь-які вказівки на сімейний характер хвороби Тея-Сакса, і серед подружніх пар з групи ризику, що запобігло необхідність генетичного консультування. Були обстежені більше 500 000 здорових осіб. Частота носійства серед євреїв-ашкеназі становила приблизно один на 25. Рекомендується всім єврейським подружнім парам східноєвропейського походження проводити тест на виявлення носійства, що дасть можливість запобігання захворювання. Пренатальний діагноз можливий при дослідженні ворсин хоріона і амніотичної рідини.
Крім підтримуючої терапії при приєднанні інфекцій в пізніх стадіях захворювання, будь-якого специфічного лікування немає. Хворі зазвичай вмирають до віку 3-4 років. У носіїв патологічного гена симптоматика відсутня.
Хвороба Сандхоффа, або GМ2-гангліозідози типу 2 (або О `варіант). Захворювання обумовлене загальним зниженням активності гексозамінідази (її як А, так і В-ізоферменти), що призводить до накопичення не тільки см2-гангліозиду в головному мозку, а й інших термінальних (3-гексозамінідгліколіпідов, глікопротеїнів і олігосахаридів в головному мозку і внутрішніх органах. Клінічні симптоми схожі з такими при хворобі Тея-Сакса, але при цьому додатково до процесу залучаються внутрішні органи. у головному мозку міститься Збільшене в 100-200 разів кількість GМ2-гангліозиду і в 50-100 разів кількість GA2, асіалопроізводное GM2. у печінці, нирках і селезінці різко збільшується кількість глобозіда, основного гликосфинголипидов еритроцитів (див. рис. 7-28). Відсутність активності гексозамінідаз А і В призводить до порушення розпаду всіх цих гликосфинголипидов (див. рис. 7-27 і 7-28). Діагноз хвороби Сандхоффа може бути встановлений при вивченні сироватки, плазми, лейкоцитів або культивованих шкірних фібробластів. Носії мопут бути ідентифіковані при дослідженні тих же тканин, можливий і пренатальний діагноз. Не відмічено підвищення частоти захворювання в сім`ях східноєвропейських євреїв.
Ювенільний ОМ2-гангліозідози, або тип 3. Для цього типу захворювання типово пізніший, ніж при хворобах Тея- Сако і Сандхоффа, початок. Атаксія і прогресуюче відставання психомоторного розвитку починаються у віці 2-6 років. Дитина втрачає здатність говорити, у нього прогресують спастичность, атетоїдную положення кистей, рук ч ніг і малі рухові пароксизми. Смерть настає у віці 5-15 років. Органомегалія, кісткові деформації і пінисті клітини не виявляються. Сліпота розвивається в більш пізні стадії захворювання. У хворого виражений нейрональне ліпідоз, накопичуються см2-гангліозиди внаслідок часткового дефіциту гексозамінідази А. Діагноз, ідентифікація носіїв і пренатальний діагноз здійснюються шляхом дослідження активності гексозамінідази А.
У деяких хворих при підозрі на гангліозідози при виконанні звичайних діагностичних тестів була виявлена нормальна активність гексозамінідази. Однак порушення метаболізм гангліозиду визначали при дослідження спинномозкової рідини, в якій його кількість була істотно збільшена. Було виділено два типи хворих: перший, позначений АМВ, характеризується дефектом гексозамінідази А і діагностується при використанні нового Сульфатовані флуорогенного або природного субстрата- інший тип, позначений АВ, характеризується зниженою концентрацією необхідного білка-активатора Сфинголипидами в культурі шкірних фібробластів і, можливо, в лейкоцитах . Пренатальний діагноз цих форм захворювання представляється можливим
Були виявлені і дорослі з низькою активністю гексозамінідази. У деяких з них визначали вариантную форму спінномозжечковой дегенерації (атаксія, м`язова атрофія, per cavus, що звисає стопа, спастичність, дизартрія і непорушений інтелект), в той час як інші страждали психотическими порушеннями. Ці незвичайні симптоми пов`язані з різними мутаціями субодиниць, що входять до складу гексозамінідази А.
