Порфирія - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

ПОРУШЕННЯ МЕТАБОЛІЗМУ пігментів ГЕМА
У цьому розділі представлені дані про порушення обміну заліза і пігментів гема. Порушення обміну меланіну і білірубіну обговорюються в інших розділах і розділах.
Порфирій
Для цієї групи синдромів характерні біохімічні зміни метаболізму пиррола, клінічно вони виявляються фотодерматитом, порушеннями функцій внутрішніх органів і нервово-психічними аномаліями. Частота захворювання становить 1: 30 000 в популяції. Порфирія класифікують відповідно до системами і органами, в яких локалізується метаболічний дефект: виділяють ерітропоетіческой і печінкові форми.
Печінкові порфірії Гостра ннтерміттірующая порфірія (шведська генетична порфірія) Різнокольорова порфірія (південноафриканська генетична порфірія) Спадкова копропорфірія Шкірні порфірії (шкірна пізня порфірія)
спадкові
Придбані (але можлива генетична схильність, асоційована з алкоголізмом та ін.)
Токсичні (гексахлоробензеніндуцірованная)
Ерітропоетіческой порфірії протопорфірія
Вроджена ерітропоетіческая порфірія
У більшості випадків порфірії успадковуються за домінантним типом. Необхідно обстежити всіх членів сім`ї і ретельно спостерігати за хворим в підлітковому віці, щоб ідентифікувати випадки латентного перебігу захворювання, так як найчастіше смерть настає в пізньому підлітковому і юнацькому віці. Цей результат пов`язують з несвоєчасною постановкою діагнозу, що тягне за собою неадекватне лікування хворого. Слід визначати порфіріни як в сечі, так і в калі у всіх членів сім`ї-при фоточутливості необхідно визначати протопорфирин в еритроцитах. При ранній діагностиці, відповідне призначення рідини і дієтотерапії, відмову від прийому протипоказаних лікарських препаратів прогноз в плані виживання і купірування симптомів під час гострих нападів сприятливий. Діагноз, заснований на визначенні ферментів в крові, лейкоцитах або шкірі можливий в більшості випадків спадкових форм порфірії.
Зв`язок аномального біосинтезу гема з формою захворювання. Гем є простетичної групу гемоглобіну, міоглобіну, каталази, пероксидази і цитохромів, в тому числі 450. Синтез гема регулюється контролем за типом негативного зворотного зв`язку. Він синтезується метаболічним шляхом (рис. 7-34), загальним для всіх клітин ссавців- при цьому кожна клітина синтезує свій власний гем для освіти своїх гемопротеинов.

Мал. 7-34. Внутрішньоклітинна організація біосинтезу гема.
Початкові і кінцеві етапи синтезу гема відбуваються в мітохондріях. АЛК вивільняється в цитоплазму. Метаболіти, що утворюються в цитоплазмі, виявляються в плазмі і сечі. AJIK-синтетаза служить лімітуючим ферментом. Для освіти гема використовуються лише повністю відновлені проміжні продукти обміну порфірину уроген III і копропорфіріноген III (копроген). Ці безбарвні нестабільні продукти не флюоресцируют. Окислення стабілізує молекули порфирина і забезпечує їх флюоресценцію. Частина урогена і копрогена, не використана для синтезу гема, окислюється до уро I і III і копри I і III- це саме ті форми порфиринов, які зазвичай виявляються в тканинах і екскретів. ПБГ і АЛК також безбарвні і не флюоресціруют- вони виявляються хімічними методами. Свинець (РЬ) пригнічує ПБГ-синтетазу і феррохелатазу.

Початковий етап формування 6-аминолевулиновой кислоти (АЛК) опосередковується АЛК-синтетазой (див. Рис. 7-34). Цей мітохондріальний фермент активується, і його доступність зумовлює швидкість всього процесу синтезу.
Відомі чотири основні типи ізомерів порфирина, що позначаються як типи I, І, III і IV. Гемопротеїни ссавців містять лише ізомер порфирина III типу. Протопорфирин (ПРОТО) 9 являє собою ізомер III типу. Нескінченно мала кількість ізомеру I типу синтезується як побічний продукт синтезу гема.
Основоположний генетичний дефект домінантно успадкованих форм печінкової порфірії, пов`язаних з нейровисцеральную проявами, полягає в частковому дефіциті (приблизно 50%) порфобіліногендезамінази при гострій интермитирующий порфірії (ГІП), копропорфіріногеноксідази або спадкової копропорфірія (НКП) і протопорфіріногеноксідази при різнобарвною порфірії (РП). Ці порушення виявляють у всіх латентних випадках, але самі по собі вони не асоціюються з нейровисцеральную нападами. У табл. 7-11 представлені типи екскреції піролів в період загострення і ремісії симптомів при різних типах Порфирій. Майже у 90% гетерозигот по ГІП симптоматика відсутня і у них може ніколи не виділятись з сечею збільшена кількість АЛК і порфобилиногена (ПБГ). Однак у них існує ризик клінічних нападів, які можуть бути спровоковані певними препаратами та іншими факторами, здатними викликати загострення печінкової порфірії. У табл. 7-12 представлений частковий перелік речовин, здатних індукувати порфирию. Клінічні прояви однотипно пов`язані з підвищеною активністю печінкової AJIK-синтетази, яка може бути індукована в ГІП, НКП і РП гормонами, їх певними метаболітами, лікарськими засобами (особливо потребують для свого метаболізму участі печінкового цитохрому Р450), а також неадекватним вживанням з їжею вуглеводів і білка. У зв`язку з метаболізмом ендогенних стероїдів слід зазначити, що у більшості хворих з клінічними проявами ГІП визначається 50% зниження печінкової 5-а-стероідредуктази, що сприяє компенсаторного утворення 5-р-стероїдних метаболітів. Багато з них є більш сильні індуктори АЛК-синтетази, ніж їх відповідні 5-а-Епімери. Аналогічно мале порушення метаболізму стероїдів в печінці було виявлено при спадкової копропорфірія (НКП) і різнобарвною порфірії (ФП). Глюкуронові кон`югати порфірініндуцірующіх препаратів і стер ідних метаболітів індукують AJIK-синтетазу, що підкреслює важливість підтримки нормальної функції печінки. Гіпер »тензия і тахікардія при нейровисцеральную нападах асоційовані з підвищеним рівнем катехоламінів. Роль метаболітів статевих гормонів як сильних індукторів печінкової порфірії може пояснити, чому початок нейровисцеральную симптомів доводиться на період після пубертату. Зниження активності печінкової тріптофанпірролази, гемзавісімого ферменту, може відігравати важливу роль у розвитку нейровисцеральную нападів.

Таблиця 7-11. Клінічні синдроми та тип екскреції піролів при спадкових формах порфірії

1. Строго кажучи, АЛК є попередник гема, а не пірол, ПБГ-монопіррол, ОРО, копра і ПРОТО - тетрапірроли.
2. Зміст протопорфірину (ПРОТО) в еритроцитах помітно збільшено.
3. У кожній групі випадки захворювання рідкісні до пубертатного віку.
4. Підвищення рівня ОРО в калі в кожній групі.
5. AJIK- б-амінолевулінова кислота, ПБГ - порфобилиноген.
6. УРО - уропорфірін.
7. Копра - копропорфірін.

Таблиця 7-12. Перелік деяких речовин, які використовуються для індукування хімічних печінкових Порфирій у тварин

Більш повний перелік небезпечних, потенційно небезпечних, ймовірно безпечних і безпечних лікарських засобів для хворих з ГІП, КНП та РП наведено у Kappas A., Sassa S., Anderson До Е. The porphyrias. - In: The Metabolic Basis of inherited Disease / Eds. J. B. Stanbury, J. B. Wyngaarden, D. S. Fredrickson, 5-th ed. - New York: McGraw-Hill, 1983, p. 1344.

Розрізняють два види ерітропоетіческіх Порфирій. Базовий генетичний дефект при вродженої ерітропоетіческой порфірії (ЗЕП) полягає в частковій недостатності уропорфіріноген Ш-косінтетази, що призводить до надмірного утворення уропорфіріна I (УРО I) (див. Рис. 7-34). Атипові випадки ЗЕП в даний час розпізнаються. УРО I накопичується в ядрах дефектних еритробластів, дифундує в кровоносне русло, відкладається в різних тканинах, в тому числі в тканинах зубів і кісток, і виводиться з сечею у вигляді суміші ОРО I і копропорфіріна (копра) I при переважанні ОРО I.
Протопорфірія характеризується надмірною кількістю вільного протопорфірину 9 (ПРОТО) в ретикулоцитах кісткового мозку і еритроцитах периферичної крові, в яких його період напіврозпаду невеликий і він легко дифундує в плазму, шкіру і печінку. При дефіциті заліза і отруєнні свинцем, при яких не визначається фоточувствительность, в еритроцитах у великій мірі присутній металлопорфирин, цинкпротопорфірину в порівнянні з вільним ПРОТО 9. Активність феррохелатази знижена при протопорфирин в клітинах ерітрона кісткового мозку і, можливо, в печінці. Це призводить до суттєвого накопичення ПРОТО 9 а еритроцитах периферичної крові та печінки. Відзначають реципрокное сполучення між споживанням калорій і екскрецією ПРОТО, що схоже з ефектом глюкози, які спостерігаються при печінкових порфіріях (див. Далі).
Екскреція з сечею ПБГ і AJ1K. в нормі не перевищує 3 мг / сут. Результати якісного тесту Тішачи на виявлення ПБГ (див. Далі) стають позитивними лише при патологічному його кількості. Порфірини в нормі виявляються в екскретів в дуже незначній кількості: в калі кількість копрів і ПРОТО не повинно перевищувати 100 мкг / г сухої маси, калу в день, копра в сечі - в кількості 2,2 мкг / кг на добу. -Інфекції та прискорений еритропоез призводять до 2-3-кратного збільшення в сечі копра, гепатит (інфекційний або токсичний) - до 10-40-кратного збільшення його кількості в сечі, а інтоксикація свинцем - до 10-40-кратному підвищенню рівня як AJ1K , так і копра в сечі. Порфирія може супроводжуватися 1000-кратним підвищенням екскреції піролів. При придбаної порфірії кількість копрів завжди перевищує кількість ОРО в сечі, а при спадкових формах кількість ОРО в сечі зазвичай перевищує кількість копрів, якщо присутній і той і інший. Збільшення кількості фекальних порфиринов фактично завжди вказує на спадкову форму порфірії.
Зв`язок метаболічних порушень з клінічними проявами. Фотосенсибилизирующего ефект порфиринов. Деякі з шкірних проявів як при ерітропоетіческіх, так і при певних типах печінкових Порфирій пов`язані з фотосенсибилизирующим ефектом ОРО. Еритема, набряк і везикули на відкритих ділянках шкіри з`являються тоді, коли на хворих з уропорфірінеміей впливають одночасно ультрафіолетовий (400 нм) і інфрачервоний монохроматический (2600 нм) світло.
Протопорфірія, очевидно, являє собою унікальне захворювання з усіх фоточутливих дерматитів, при яких, дуже коротка експозиція сонячним світлом може швидко викликати виражену болючість, відчуття жару підданої опроміненню шкіри. Повторні експозиції близьким до ультрафіолетового спектру світлом обумовлюють розвиток уртикарних і. хронічних екзематоідних ушкоджень. Всі попередники гема (див. Рис. 7-34) ін`єктувати як здоровим, так і хворим на порфірію без побічних ефектів, крім фоточутливості.
Токсична та експериментальна печінкова порфірія. Деякі лікарські та хімічні речовини, що використовуються для викликання печінкової порфірії (див. [Табл. 7-12), ушкоджують Р450, індукований гемопротеинов з коротким періодом біологічної напівжиття і великою швидкістю перетворення. Фенобарбітал, наприклад, збільшує потребу, в Р450, з іншого боку, аллілізопропілацетамід підсилює його руйнування. Подібні дані змушують припустити, що в осіб з спадковими печінковими формами порфірії (ГІП, НКП, РП) неможливо пристосувати метаболізм 450 `рс ефектів лікарських засобів, інсектицидів, інших хімічних речовин, а також харчових і гормональних речовин.

Діагноз і лікування при порфіріях

Мал. 7-35. Гострий приступ порфірії - відносна частота симптомів

Клінічні прояви. Незважаючи на те що порфірії в цілому генетично детерміновані і основоположний метаболічний дефект присутній з моменту народження, при печінкових формах клініка рідко проявляється до настання пубертатного віку. Розрізняють три групи клінічних проявів: шкірні, вісцеральні і нейропсихічного. Початок несподіване, але, розпочавшись, захворювання протікає хвилеподібно протягом всього життя хворого. Найважливіші клінічні синдроми і типи пиррольное екскреції при порфіріях підсумовані в табл. 7-12.
Гостро наступає посилення шкірних проявів обумовлюється впливом сонячного світла. Симптоматика з боку внутрішніх органів і нервової системи, яка практично завжди проявляється одночасно, може провокуватися інфекцією, менструацією, вагітністю, прийомом алкоголю, барбітуратів і іншими агентами (див. Табл. 7-13). Пошкодження шкіри можуть турбувати хворого і бути спотворюють, але загрозу для життя представляють зміни з боку внутрішніх органів і нервової системи. Відносна частота різних клінічних проявів при гострих нападах захворювання відображена на рис. 7-35 і 7-36- патогномонічних симптомів немає. Ранній діагноз захворювання залежить від послідовності клінічних проявів, їх підсилень і зникнень, а також від виявлення надлишкової кількості піролів в екскретів.

Мал. 7-36. Гострий приступ порфірії - відносна частота ознак і характерних лабораторних даних

Колікоподібний біль в животі і різні психоневрологічні порушення відносяться до звичайних скарг. Визначення ферментів має служити підтвердженням діагнозу.
Абдомінальна колька, початковий симптом гострого нападу у більшої частини хворих, найчастіше локалізується в епігастральній або правої клубової області, але може локалізуватися в будь-якому відділі черевної порожнини або порожнини таза. Інтенсивність болю значно варіює при можливому хвилеподібне перебігу з періодом кілька днів. Виражена колька може зберігатися протягом декількох годин, що змушує хворого крутитися, корчитися, приймати неприродну позу в ліжку. Блювота і запор розвиваються незабаром при всіх нападах, крім вкрай стертих форм. При обстеженні органів черевної порожнини і порожнини таза виявляють мінімальні ознаки, які не відповідають больового синдрому. Як правило, відзначають дифузну підвищену чутливість в області черевної порожнини, що не локалізується, рідко з`являються ригідність і спазм м`язів. Часті лейкоцитоз і гарячковий стан. Гостра вісцеральний біль при порфірії вимагає диференціальної діагностики практично від усіх форм гострого живота, різноманітних гінекологічних захворювань, що супроводжуються болями, а також від істерії. При відсутності інших симптомів і об`єктивних даних, характерних для перерахованих захворювань, тахікардія і гіпертензія змушують думати про порфірії.
Біль, слабкість, парестезії в м`язах спини і кінцівок рідко з`являються при відсутності болю в животі. Особистісні зміни, що з`являються у більшої частини хворих з вісцеральними нападами, рідко стають провідними ознаками захворювання. Хворий виглядає пригніченим, знервований, істеричний, слізливий або «дивно» поводиться. Ці характерологічні особливості стираються при посиленні болю. При сильній коліці часті порушення свідомості, галюцинації, дезорієнтація.
Після закінчення гострого нападу интермиттирующей або різнобарвною порфірії, що супроводжується болем у животі, блювотою, тахікардією, запором і в тяжких випадках гіпертензією, АТ, пульс і маса тіла до нормальних значень.
Сеча спочатку зазвичай безбарвна, незважаючи на присутність в ній великої кількості ПБТ, що має діагностичне значення. При триваючому і поглиблюються нападі на тлі прийому барбітуратів сечастає, як правило, червоного кольору, посилюється рухове занепокоєння хворого, а неврологічні порушення, рідко з`являються на початку захворювання, незабаром розвиваються. Вони непередбачувані, характеризуються осередкових порушення м`язової сили і паралічів, зниженими сухожильних рефлексами або їх відсутністю, а також болем і підвищеною чутливістю уражених груп м`язів. Ці симптоми пов`язані з осередковою демиелинизацией периферичних нервів. Загрозливим стає параліч м`язів. Невиправдане хірургічне втручання на органах черевної і тазової порожнин може привести до швидкого і катастрофічного паралічу і комі. Слабкість м`язів і параліч можуть зберігатися протягом декількох місяців після зникнення інших симптомів гострого нападу. Смерть, якщо настає, зазвичай пов`язана з квадріпарезом або дихальною недостатністю.
При важких приступах порфірії наступають глибокі порушення водного та електролітного гомеостазу. Сироватка гіпотонічно, в ній знижений рівень натрію і хлору (див. Рис. 7-36). Сеча гіпертонічності частково в результаті надлишкового виведення натрію, що пов`язано з недостатньою секрецією антідіуре тичного гормону. Тяжкість неврологічних порушень може бути пов`язана з виразністю гипонатриемии. Можуть розвинутися гіпокальці- і гіпомагніємія на тлі тетании або без неї.
Червона, кольору бургундського вина сеча у хворих на порфірію, що пов`язано з відсутністю в ній ОРО, відноситься до постійної знахідку при вродженої ерітропоетіческой порфірії і часто буває у хворих з шкірними проявами печінкової порфірії.
Порфирія проявляється численними ушкодженнями шкіри. При впливі на неї сонячного світла утворюються везикули, булли, набряк. Фоточутливі поразки схильні до вторинного інфікування і повільно регресують з утворенням гіперпігментірованних рубців. У деяких хворих ці зміни можуть з`являтися після незначних механічних травм і впливу домашніх джерел ультрафіолетових променів. До цих змін відносяться плями, папули, екзематозні бляшки і кропив`янка.

Майже у всіх хворих з шкірними формами порфірії відзначається гіпертрихоз і плями фіолетового кольору. Вони з`являються раптово і найбільше на відкритих частинах тіла.
Диференціальний діагноз. Порфирія слід диференціювати від есенціальнійгіпертензії, гіпертиреозу, гінекологічних захворювань, істерії, психозів, всіх хірургічних захворювань органів черевної порожнини, отруєння свинцем і спадкової тірозінеміі. При неможливості достовірно діагностувати виразкову хворобу, захворювання жовчного міхура або апендицит слід провести тест Геша з метою визначення ПБГ. Шкірну порфірію необхідно враховувати при проведенні диференціальної діагностики фоточутливих дерматитів.
Лабораторні методи діагностики. Для уточнення діагнозу потрібно дослідження як сечі, так і калу, а при ерітропоетіческой протопорфірія і крові (див. Табл. 7-12). Екськрети хворих та їхніх родичів досліджують для встановлення типу успадкування та виявлення латентних форм захворювання. Якщо це можливо, визначати ферменти слід у всіх членів сім`ї. При печінкових порфіріях тип екскреції пиррола може варіювати відповідно до симптомами з боку внутрішніх органів. Екскреція порфирина може перевищувати норму в 1000 разів і більше. При червоному кольорі сечі, обумовленому присутністю в ній ОРО, необхідно визначити в ній ура | ТИ, жовч, антроціанін (буряк), меланін, еозин, гемоглобін або міоглобін, які також надають їй червоний колір.
Тест Геша для виявлення ПБГ простий, специфічний, і його результати практично завжди позитивні при гострих вісцеральних нападах. Його можна виконувати біля ліжка хворого.
До 1 мл реактиву Геша (2 г р-диметиламінобензальдегіду в 100 мл 6 N Ьсоляной кислоти) додають 1-2 краплі свежеполученной сечі-негайна поява вишнево-червоного забарвлення верхнього шару розчину, що поширюється на весь розчин при короткочасному збовтуванні, спеціфічГно при великій концентрації порфобилиногена (ПБГ) - хибнопозитивні результати в присутності уробилиногена невідомі. Реактив Геша стайбілен протягом 9 міс.
Нові спрощені методи дослідження порфиринов (перш за все ПРОТО) в крові повинні допомогти в клінічній діагностиці протопорфірія і, можливо, інших типів Порфирій, пов`язаних з фоточутливим дерматитом.
Лікування. Порушення водного і електролітного рівноваги зазвичай не виявляються при легких нападах захворювання, але їх можливість необхідно передбачати і враховувати при ле-
ченіі хворих. При виражених порушеннях обмеження споживання води і ретельне відшкодування втрат натрію може призвести до виразному поліпшенню стану. Необхідно досліджувати гази крові. У хворих, що знаходяться в стані пригнічення при паралічі дихання, може бути порушена вентиляція дихання, що вимагає проведення серцево-легеневої підтримуючої терапії. Інфузія геміну [гемін для ін`єкцій (Panhematin) випускається в Abbott Laboratories] з метою придушення АЛК-синтетази призводить до вираженого поліпшення стану і може виявитися життєво необхідною при гострому нападі. Цей препарат обмежено доступний і зазвичай резервується для хворих з важкими нападами захворювання, при яких інфузія глюкози виявляється неефективною.
У зв`язку з тим що багато хімічних речовин здатні індукувати порфирию, лікарські препарати слід підбирати з особливою обережністю. Біль і збудження можна купірувати морфіном і хлоралгидратом. У деяких випадках ефективні кортизон і аміназин, хоча в певних ситуаціях вони можуть бути неефективними, а іноді і погіршують стан хворого. Необхідно максимально швидко відновити адекватне надходження калорій і азотовмісних продуктів.
Успішне тривале лікування передбачає профілактику інфекцій, відмова хворого від вживання алкоголю і лікарських засобів, перерахованих в табл. 7-13. Адекватна щодо калорійності і кількості білка дієта, багата вуглеводами і знежирена позитивно впливає. Багато хворих побоюються нападів кольки і дотримуються своїх харчових звичок. Іноді у жінок напади чітко пов`язані з менструальним ціклом- деякі з них для лікування користувалися переважними овуляцію препаратами, андрогенами і навіть вдавалися до допомоги еофоректоміі, що супроводжувалося ефектом. Оральні контрацептиви в мінімально ефективній дозі в деяких випадках при гострій інтермітуючій порфірії надавали позитивну дію. Вони протипоказані, проте, якщо у кого-то з членів сім`ї є шкірна симптоматика. Новий підхід до лікування, що полягає в призначенні довготривалих агоністів рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону, може бути корисним при попередженні циклічних атак ГІП, пов`язаних з менструальним циклом. При латентно поточних або виявляються певними симптомами формах печінкової порфірії хворим рекомендується носити спеціальні ( «Medic Alert») браслети, за якими при необхідності можна зрозуміти, що хворому потрібна медична допомога. Зміни на шкірі регресують, якщо хворий намагається менше перебувати на сонці. При недостатності цих заходів показано змащувати шкіру вазеліновим маслом. Воно захищає шкіру від дії сонячних променів, близьких до ультрафіолетової частини спектра- звичайні комерційні сонцезахисні креми неефективні.
У дітей, матері яких страждають на печінкову порфірію, може бути збільшена екскреція пиррола в неонатальному періоде- ця пасивна порфірія не супроводжується клінічними симптомами. Надалі екскреція піролів у них нормалізується.

Придбана печінкова порфірія

Придбані форми печінкової порфірії клінічно не відрізняються від спадкових форм з шкірними проявами (див. Табл. 7-12). Симптоматика з боку внутрішніх органів мінімальна або відсутня, а шкірні прояви зазвичай менш виражені при хронічних формах захворювання і часто обмежуються гиперпигментацией і гіпертрихоз. Придбана порфірія може іноді ускладнювати хронічний алкоголізм, цироз і пухлини печінки, хвороба Ходжкіна, дисеміновану червоний вовчак, лейкоз. Червоного кольору сеча, що обумовлено присутністю ОРО, служить основним симптомом.