Порушення метаболізму амінокислот - цикл сечовини і гипераммониемия - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого
Катаболізм амінокислот призводить до утворення вільного аміаку, високотоксичного для нервової системи. Він детоксикується до сечовини через серію реакцій, відомих як цикл Кребса-Гензелейта, або цикл сечовини (рис. 7-11). Для синтезу сечовини потрібно п`ять ферментів: карбамілфосфатсінтетаза, орнітінтранскарбамілаза, аргінінсукцінатсінтетаза, аргінінсукцінатліаза і аргіназа. 
Мал. 7-11. Шляхи метаболізму аміаку і цикл сечовини.
Шостий фермент, N-ацетілглутаматсінтетаза, також потрібно для синтезу N-ацетілглутамата, активатора карбамілфосфатсінтетази. Виявлено індивідуальні дефекти цих ферментів, сумарна частота яких становить один випадок на 30 000 живонароджених дітей-ці дефекти відносяться до найбільш частих генетичних причин гипераммониемии у дітей. На додаток до цих генетичних дефектів ферментів циклу сечовини виражене підвищення рівня в плазмі аміаку може статися і при Інших вроджених порушеннях обміну речовин. У цьому розділі обговорюються лише дефекти ферментів циклу сечовини і минуща гипераммониемия новонароджених.
Вроджені порушення метаболізму, що призводять до гіперамоніємії
Дефіцит ферментів циклу сечовини: карбамілфосфатсінтетази N -ацетілглута м атсінтетази орнітінтранскарбамілази
аргінінсукцінатсінтетаз и аргйнінсукцінатліази аргінази Органічні ацидемії: пропіонова метілмалоневая изовалериановая дефіцит кетотіолази множинний дефіцит карбоксилаз
дефіцит ацил-СоА-дегідрогенази жирних кислот (глутаровая ацидемія 1 типу)
З-гідрокси-З-метілглутаровая ацидемія Лізінуріческая білкова непереносимість Гіперорнітінемія-гипераммониемия-гомоцітруллініемія Періодична гіперлізінурія з гіперамоніємією (?)
Минуща гипераммониемия новонароджених
Клінічні прояви гипераммониемии у дітей. Симптоми пов`язані в основному з порушеннями функції мозку і подібні між собою незалежно від причини гіперамоніємії. В цілому дитина на момент народження зовні здоровий, проте через декілька днів, протягом яких він отримує харчової білок, у нього з`являється симптоматика. Відмова від їжі, блювота, прискорене дихання і летаргія швидко прогресують до розвитку глибокої коми. Часто з`являються судоми. При фізикальному обстеженні на додаток до неврологічних ознак глибокої коми виявляють гепатомегалию.
Лабораторні дані не свідчать про будь-яких специфічних змінах, якщо гипераммониемия пов`язана з порушеннями ферментів, які беруть участь в циклі сечовини. У дітей з органічними ацидемії гипераммониемия часто пов`язана з вираженим ацидозом, нейтропенією і тромбоцитопенією. Часто дітям з гіперамоніємією ставлять діагноз генералізованої інфекції, тому вони можуть загинути, оскільки діагноз помилковий. Дані аутопсії зазвичай неспецифічні. Таким чином, необхідно визначати рівень аміаку в плазмі у кожної хворої дитини, клінічну симптоматику у якого не можна пояснити банальною інфекцією.
діагноз. Основний діагностичний критерій - це гипераммониемия. Рівень аміаку в плазмі у хворої дитини зазвичай перевищує 400 мкмоль (верхня межа норми становить 350-600 мкг / л). Рівень азоту сечовини в крові зазвичай низький. Принцип підходу до диференціальної діагностики можна бачити на рис. 7-12. При дефіциті карбамілфосфатсінтетази або орінітінтранскарбамілази відсутні специфічні порушення змісту в плазмі амінокислот, за винятком підвищення рівня глутаміну, аспарагінової кислоти і аланіну, вторинних по відношенню до гіперамоніємії. Виражене підвищення в сечі рівня оротової кислоти при дефіциті транскарбамілази відрізняє цей дефект від дефіциту карбамілфосфатсінтетази. У хворих з дефіцитом синтетази аргініноянтарной кислоти, ліази аргініноянтарной кислоти і аргінази значно підвищено рівень в плазмі цитруллина, аргініноянтарной кислоти і аргініну відповідно.
Мал. 7-12. Клінічний підхід до обстеження новонародженого з симптоматичною гіперамоніємією.
Для диференціальної діагностики дефіциту карбамілфосфатсінтетази і N-ацетілглутаматсінтетази може знадобитися визначення активності відповідних ферментів. Клінічний ефект від прийому всередину карбамілглутамата, однак, дає підстави припускати дефіцит N-ацетілглутаматсінтетази.
Лікування при гострій гипераммониемии. Хворих з гострою ги пераммоніеміей, що приводить до неврологічних проявів, потрібно негайно і енергійно лікувати. Мета лікування полягає у видаленні аміаку з організму і забезпеченні надходження адекватної кількості калорій і незамінних амінокислот для стримування подальшого розпаду ендогенних білків. Оскільки нирковий кліренс аміаку дуже низький, його виведення з організму має забезпечуватися за допомогою діалізу або формування з`єднань з високим нирковим кліренсом. До найбільш ефективних методів видалення аміаку відноситься перитонеальний діаліз. Зазвичай після нього рівень аміаку в плазмі помітно знижується протягом декількох годин і у більшості дітей нормалізується протягом 2 діб від початку проведення діалізу. Гемодіаліз також ефективний, проте потрібно більший досвід при його проведенні у дітей раннього віку для судження про його безпеки і переваги перед перитонеальним діалізом.
Бензоат натрію (250 мг / кг на добу) для освіти гиппуровой кислоти з ендогенних гліцином, ймовірно, найбільш ефективний спосіб детоксикації і виведення аміаку. Гиппуровая кислота виводиться через нирки зі швидкістю, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації в 5 разів. Фенілацетат (250 мг / кг на добу), кон`югується з глутамином з утворенням фенілацетілглутаміна, також легко виводиться нирками.
Аргінін (300-700 мг / кг на добу) також сприяє підвищенню екскреції аміаку в зв`язку з утворенням проміжного метаболіту сечовинного циклу. У хворих з цітруллінеміей або аргініноянтарной ацидурія 1 моль аргініну може реагувати з 1 або 2 молями аміаку з утворенням цитруллина або аргініноянтарной кислоти відповідно. Нирковийкліренс цих речовин, особливо аргініноянтарной, значно перевищує кліренс аміаку. Хворі з дефіцитом орнітінтранскарбамілази можуть піддаватися лікуванню цитрулін, оскільки 1 моль його може пов`язувати 1 моль аміаку з утворенням аргініну. При дефіциті карбамілфосфатсінтетази ні аргінін, ні цитрулін не сприяють посиленню екскреції азоту, проте аргінін їм показаний, так як у них він стає незамінною амінокислотою.
Адекватне забезпечення калоріями досягають шляхом внутрішньовенного годування або через назогастральний зонд. Для корекції катаболічних стану потрібні малі дози білка (0,25-0,5 г / кг на добу), переважно складається з незамінних амінокислот. З метою зниження навантаження азотом деякі дослідники використовували кетоаналогі незамінних амінокислот, проте без істотного ефекту. Слід також забезпечити хворим адекватну гідратацію. Для зниження можливого утворення аміаку кишковими бактеріями рекомендується вводити всередину неоміцин і лактулозу.
Нормалізація неврологічного статусу може значно відставати від нормалізації рівня аміаку в плазмі. Може пройти кілька днів, перш ніж стан дитини повністю нормалізується.
Тривала терапія. Після нормалізації загального стану дитини обсяг терапевтичної допомоги слід обмежити корекцією основної причини гіперамоніємії. Загалом для всіх хворих потрібно певною мірою обмеження споживання білка (0,5-1,5 г / кг на добу) незалежно від характеру ферментного дефекту. Слід також уникати провокуючих гіперамоніємія катаболічних станів.
