Порушення метаболізму амінокислот - гліцин - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

Гліцин не відноситься до незамінних амінокислот і синтезується головним чином з серину і треоніну. Основний катаболический шлях вимагає складної ферментної системи розщеплення гліцину для відщеплення першого вуглецевого атома гліцину і перетворення його в двоокис вуглецю. Другий атом вуглецю переноситься на тетрагідрофолат (ТГФ) з утворенням гідроксіметілтетрагідрофолата, який або реагує з іншою молекулою гліцину з утворенням серина (рис. 7-8), або утворюється метілтетрагідрофолат, який служить донатором метильних груп для багатьох реакцій в організмі (див. Рис. 7-4).

Мал. 7-8. Шляхи метаболізму гліцину.

гіпергліцінемію. У хворих з різними варіантами порушень обміну речовин підвищений рівень гліцину в рідинах організму. До таких варіантів порушення обміну речовин відносяться пропионовая, метилмалонова і ізовалеріанової ацидемії і дефіцит кетотіолази. Ці порушення отримали узагальнена назва кетотіческой гіпергліцінемію, так як при них відзначаються напади вираженого ацидозу і кетозу. Патогенез гіпергліцінемію при цих порушеннях остаточно не вивчений, проте було встановлено, що у частини хворих різними органічними кислотами відзначено зниження ферментна система, яка бере участь у розщепленні гліцину. Термін «некетотіческая гіпергліцінемію» зберігається за тими клінічними станами, які викликані генетичним дефектом в системі ферментативного розщеплення гліцину (див. Рис. 7-8). При цьому гіпергліцінемію не супроводжується кетозом.
Некетотіческая гіпергліцінемію. У більшості випадків ознаки хвороби з`являються протягом перших кількох днів життя. Такі клінічні симптоми, як порушення годування, труднощі при ссанні, летаргія можуть прогресувати досить швидко до розвитку глибокої коми. До частих симптомів відносяться судоми, особливо міоклонічні, і гикавка. Це порушення обміну речовин зазвичай несумісно з жізнью- терапевтичні заходи можуть викликати лише минуще поліпшення стану. Повідомлялося також про більш стертих формах захворювання, при яких частими симптомами були розумова відсталість, судоми і спастичність. В одній сім`ї може виявлятися гетерогенність тяжкості клінічних проявів захворювання.
Лабораторні дані свідчать про гіпергліцінемію і гіпергліцінуріі від помірних до виражених, а також про підвищення рівня гліцину в спинномозковій рідині. З метою диференціальної діагностики некетотіческой гіпергліцінемію і її інших форм можна використовувати визначення співвідношення концентрації гліцину в спинномозковій рідині з його концентрацією в крові: при некетотіческой формі воно велике. Концентрація серина в плазмі зазвичай невелика, pH сироватки знаходиться зазвичай в межах норми. Різні амінокислотні навантажувальні тести, використовувані для виявлення характеру порушень, зазвичай виявляються при цьому захворюванні неінформативними, за винятком того, що у більшості дітей розвивається глибока кома після навантаження валіном. У зв`язку з цим не слід вдаватися до допомоги цього тесту.
Ефективне лікування не розроблено. Заменное переливання крові, обмеження прийому гліцину з їжею, призначення бензоату натрію або фолату не змінювали характеру неврологічних змін. Використовувалися лікарські засоби, що перешкоджають впливу гліцину на нервові клітини (стрихнін і діазепам) - при цьому ефект наступав у деяких хворих з легкими формами захворювання.
Некетотіческая гіпергліцінемію успадковується по аутосомно-рецесивним типом і найбільше поширена в Фінляндії. Дослідження ферментної системи можливо в препаратах, отриманих з печінки або головного мозку. Пренатальна діагностика досягається визначенням рівня гліцину і серину в амніотичної рідини.
Саркозінемія. Підвищений рівень саркозина (N-метілгліцін) відзначали як в крові, так і в сечі, але постійна, характерна клінічна картина, що відноситься до цього метаболічного дефекту, що не була описана. Мабуть, дефект успадковується за рецесивним типом і зачіпає функцію саркозіндегідрогенази, ферменту, що перетворює саркозин в гліцин (див. Рис. 7-8).
D-Гліцеринова ацидемія. Розумова відсталість асоціювалася з екскрецією аномальної кількості D-гліцеринової кислоти, звичайним кількістю щавлевої кислоти, некетотіческой гліцінеміей без ацидозу. При цьому захворюванні не змінюється рівень гліцину в плазмі і відсутня персистирующий метаболічний ацидоз. Можливий блок D-гліцераткінази (див. Рис. 7-8), при якому гліцерат не може перетворюватися в 2-фосфо-д-гліцерат.
триметиламінурію. Тріметіламін в нормі утворюється в кишечнику в результаті розщеплення бактеріями харчового холіну і оксиду триметиламіну. Яйця і печінку служать основним
джерелом холіну, а риба - основним джерелом оксиду трнметіламіна. Продукується таким чином тріметіламін абсорбується і окислюється в печінці тріметіламіноксідазой до оксиду триметиламіну, що не має запаху, і виводиться з сечею. Дефіцит ферменту призводить до масивної екскреції триметиламіну з сечею. Повідомлялося про декілька хворих, у яких захворювання протікає безсимптомно. Від тіла хворого виходить неприємний запах, що нагадує запах гнилої риби. Обмеження споживання риби, яєць, печінки та інших джерел холіну (таких як горіхи і крупи) сприяє значному зменшенню цього запаху.
Гліцінурія і глікогліцінурія. Це різні види ниркової канальцевої дисфункції. Гліцінурія супроводжує також пролінемію і пролінурію, оскільки крім специфічної ниркової транспортної системи для гліцину існує і загальна транспортна система для проліну, гидроксипролина і гліцину.
Гипероксалурия і оксалоз. У нормі щавлева кислота утворюється головним чином за рахунок окислення гліцину через гліоксилової кислоту (див. Рис. 7-8) і в меншій мірі в результаті окислення аскорбінової кислоти. Продукти, що містять щавлеву кислоту, наприклад шпинат, ревінь, служать найважливішими її джерелами. Щавлева кислота далі не метаболізується в організмі людини і виводиться з сечею.
Вторинна гипероксалурия зустрічається при багатьох хронічних станах, таких як дефіцит піридоксину. отруєння етиленгліколем, прийом великих доз вітаміну С. Первинна гипероксалурия потрапило до рідкісних генетичних захворювань, при якому в організмі накопичується велика кількість оксалатів. Відкладення оксалату кальцію в паренхіматозних органах отримало назву оксалоз.
Гипероксалурия I типу. Це найбільш часта форма первинної гіпероксалурії, але взагалі захворювання рідкісне, викликане дефіцитом а-кетоглутаратгліоксілаткарболігази, що перетворює гліоксилової кислоту в а-гідрокси-бета-кетоадіпіновую кислоту- успадковується воно по аутосомно-рецесивним типом (див. Рис. 7-8).
У більшості хворих клінічна симптоматика з`являється до віку 5 років. Спочатку вона пов`язана з каменями в нирках і нефрокальцинозом. Ниркова колька і безсимптомна гематурія призводять до поступового порушення ниркової функції, що проявляється порушенням росту і уремією. Більшість хворих помирають у віці до 20 років внаслідок ниркової недостатності. Рідкісним проявом захворювання може служити гострий артрит, який може бути неправильно розцінений як прояв подагри, оскільки у хворих з гіпероксалурія I типу зазвичай підвищений рівень сечової кислоти. Відомі також пізні форми захворювання, які проявляються у дорослих.
Лікування зазвичай малоефективно. У деяких хворих зниження екскреції оксалатів з сечею досягається призначенням великих доз піридоксину. Трансплантація нирок при нирковій недостатності не змінює результат захворювання, так як в більшості випадків оксалоз вражав і трансплантовану нирку.
Гипероксалурия II типу. Цей варіант обумовлений дефіцитом дегідрогенази D-гліцеринової кислоти, того ж ферменту, який перетворює гліоксилової кислоту в гликолевую. При відсутності цього ферменту гідроксіпіруват (кетокислоту серина) відновлюється до L-гліцеринової кислоти за участю лактатдегідрогенази. Клінічно ці хворі не відрізняються від хворих з гіпероксалурія I типу, за винятком того, що ниркова недостатність при II типі НЕ отмечалась- у хворих з II типом виводяться великі кількості з сечею L-гліцеринової кислоти поряд з щавлевої. У здорових в сечі L-гліцеринова кислота відсутня. Як вважають, причина гіпероксалурії полягає в посиленому перетворенні гліоксілоновой кислоти (див. Рис. 7-8).