Хвороби накопичення глікогену - бнг vi- xi - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

Дефіцит печінкової фосфорілази (БНГ VI)

У хворих може бути сильно виражена гепатомегалія. Будь-які інші симптоми у дітей можуть бути відсутні і вони ведуть звичайний спосіб життя, хоча іноді у них дещо підвищується рівень ліпідів і трансаміназ в сироватці (див. Табл. 7-6) У більшості хворих відсутня гіпоглікемія. Концентрації ція глюкози в крові не збільшується після прийому глюкагона- це може бути використано для диференціювання БНГ VI від БНГ IX, при якій крива толерантності до глюкагону не змінена. Від БНГ I захворювання можна відрізнити за клінічними ознаками. Гепатомегалия іноді нівелюється у міру зростання дитини.
Низька активність фосфорілазной системи печінки не суперечить діагнозу БНГ VI, але і не патогномонична для неї, так як може бути пов`язана з численними порушеннями, що зачіпають систему активації фосфорілази. Діагноз грунтується на безпосередньому виявленні дефіциту ферменту печінкової фосфорілази. Активність фосфорілази лейкоцитів також може бути порушена, але засновувати на цьому діагностику можна. Дані світлової мікроскопії дозволяють виявити помірне утворення фіброзних прошарків в портальних відділах печінки. Чи не встановлено, стабільні ці мінімальні зміни або прогресують до розвитку цирозу у дорослих. У м`язах активність фосфорілази залишається незмінною, як і концентрація глікогену, а також результати гістологічних досліджень.

Дефіцит фосфофруктокинази (БНГ VII)

Симптоми при БНГ VII схожі з такими при БНГ V, але болю в м`язах і судоми після фізичного навантаження можуть бути менш сильними. Так, молода людина, що страждав на це захворювання, настільки добре переносив його, що міг дозволити собі грати в теніс.
Дефіцит фосфофруктокинази визначається в скелетних м`язах, але не в печінки- вона лише частково пошкоджена в еритроцитах. Оскільки цей ключовий фермент гліколізу порушує використання як глікогену, так і глюкози в м`язах, то дивно, що його дефіцит викликає меншу клінічну симптоматику, ніж дефіцит фосфорилази, яка бере участь тільки в утилізації глікогену. Концентрація глікогену в м`язах помірно збільшена, він розподіляється під сарколеммой подібно до того, що можна бачити при БНГ V і БНГ X.
Прогресуюче ураження головного мозку і дезактивувати печінкова фосфорилаза без виявленого ферментного дефекту (БНГ VIII). Незабаром після народження у дитини визначається збільшення розмірів печінки. Однак клінічні симптоми, які виділяють БНГ VIII з усіх гликогенозов, в першу чергу пов`язані з ураженням ЦНС (див. Табл. 7-6). У дитини з`являються ністагм і обертання очей, атаксія і тремор м`язів тулуба. Хворий стає гіпотонічно, а потім спастичності. Спастика може бути помітно виражена. Поступово у хворого втрачається зв`язок з навколишнім, втрачаються реакції, він прикутий до ліжка, у нього виникають труднощі при ковтанні, можлива смерть від аспіраційної пневмонії. Екскреція адреналіну і норадреналіну з сечею може бути збільшена. Тест на толерантність до глюкагону не порушений.
Збільшена концентрація глікогену в біоптатах печінки і головного мозку-в м`язах і інших досліджуваних тканинах його зміст залишається в межах норми. При електронній мікроскопії біоптатів головного мозку виявляють збільшення кількості глікогену в формі а-частинок, які приблизно в 10 разів ширше в-частинок, що виявляються зазвичай в головному мозку. Активність печінкової фосфорілази низька. Ферменти головного мозку не були вивчені. Низька активність фосфорілазной системи печінки не відображає дефіциту фосфорілази або
іншого специфічного ферменту печінкової системи активації фосфорілази. На це вказує нормальна крива толерантності до глюкагону і той факт, що in vivo активність фосфорілази нормалізується протягом 2 хв після прийому глюкагону або адреналіну. Низька активність фосфорілази в препаратах печінки, обумовлена до введення глюкагону, може нормалізуватися in vitro за допомогою гомогената печінки самого хворого. Відповідно представляється можливим, що у хворої дитини порушений контроль за активацією фосфорілази.

Дефіцит печінкової кінази фосфорілази (БНГ IX)

Захворювання зустрічається в трьох формах, які відрізняються за типом успадкування і залученню до процес тканин. БНГ 1Ха успадковується по аутосомно-рецесивним типом, а БНГ 1X6 - по рецессивно зчеплення з підлогою. За іншими параметрами ці форми відрізняються одна від одної. Скелетні м`язи е процес не втягується, не змінені біохімічні (див. Табл. 7-6) і морфологічні дані. При БНГ 1хв, успадковане за аутосомно-рецесивним типом, активність кінази фосфорілази в печінці і м`язах порушується. У ранньому дитинстві виражена гепатомегалія, нівельована в міру зростання дитини-вона може не визначатися у підлітка або дорослої людини, хоча печінку залишається кілька збільшеною. Рівень трансаміназ мінімально підвищений. БНГ IX можна класифікувати як доброякісну гепатомегалию, за винятком тих випадків, коли у хворих визначається дефект ферментів, що розщеплюють глікоген в ділянках розгалуження. Глюкагон сприяє нормалізації рівня глюкози в крові, що служить критерієм при диференціальної діагностики з БНГ VI, при якій крива толерантності до глюкагону залишається плоскою Хворі не потребують спеціального лікування, за винятком рідкісних випадків комбінованого ферментного дефекту.
Концентрація глікогену в печінці збільшена, а активність фосфорілази знижена, як і при БНГ VI. При БНГ IX, однак, низька активність фосфорілази пов`язана з дефіцитом її кінази.
Активність інших ферментів активує системи включаючи фосфорилазу, нормальна. Повідомлялося про нарушеніяи в культурі шкірних фібробластів і лейкоцитах, але ці факти не мають значення для діагностики.

Дефіцит циклічної 3 `, б`-АМФ-залежної кінази (БНГ X)

У єдиного відомого хворого відзначалася виражена гепатомегалія у віці 6 років, коли клінічна картина була не відрізняється від БНГ IX, за винятком тою що рівень цукру в крові не підвищувався після внутрішньовенного введення глюкагону (див. Табл. 7-6). У дівчинки була відсутня симптоматика з боку скелетної мускулатури на момент діагностики захворювання, але через 6 років у неї з`явилися болі в м`язах, судоми після фізичного навантаження і мінімальні ознаки стійкої м`язової слабкості. Ішемізірующій навантажувальний тест був в межах норми, гепатомегалія була стійкою. Стан хворої підтримується без специфічного лікування.
Концентрація глікогену в печінці і м`язах збільшена (в м`язах до 2-4%), а активність печінкової фосфорілази низька. При світлової та електронної мікроскопії виявили підвищене відкладення глікогену в печінці і скелетних м`язах. М`язова фосфорилаза була неактивна, в той час як в нормі 60-80% від загальної кількості фосфорілази зазвичай в активній формі. БНГ X відображає дефіцит активності 3 `, б`-АМФ-залежної кінази. Цікаво, що повна інактивація м`язової фосфорілази при цьому добре переноситься, в той час як повна відсутність м`язової фосфорілази при БНГ V характеризується м`язовими судомами і болями. Ця різниця може бути пов`язано зі здатністю неактивній фосфорілази b розщеплювати глікоген в присутності адениловой кислоти (5`-АМФ), в нормі що виявляється в м`язовій тканині.

Печінковий глікогенез і відставання зростання (БНГ XI)

Захворювання характеризується різким збільшенням печінки і помітним відставанням зростання (див. Табл. 7-6). Рівень трансамінази і ліпідів в сироватці може бути підвищений. У дитини раннього віку виражений гіпофосфатемічний рахіт, якщо не проводиться лікування прийомом всередину препаратів фосфору і вітаміном D в дозі 50 000 ОД і більше щодня. Прийом фосфатів в кількості, необхідній для корекції гипофосфатемии, може привести до ізлечіванію від флорідного рахіту, але при цьому зростання неадекватний. Виражені рахитические зміни в кістках пов`язані з синдромом Фанконі, для якого характерне виведення з сечею фосфатів, амінокислот, глюкози і галактози. Аргінін підвищує рівень гормону росту в сироватці. Після настання пубертатного періоду гепатомегалия може зменшитися (хоча концентрація глікогену в печінці залишається збільшеною), може збільшитися і швидкість росту (проте в кінцевому рахунку довжина тіла залишається помітно менше норми). Після пубертатного періоду концентрація фосфату в сироватці залишається в межах норми без призначення фосфату або вітаміну D.

Концентрація глікогену помітно збільшена в печінці та нирках, але не змінена в м`язах. Активність всіх досліджених печінкових гликолитических ферментів нормальна. Лікування глюкогон не призводить до збільшення концентрації глюкози в крові, але сприяє підвищенню екскреції з сечею цАМФ. врівень глюкози знижується після прийому галактози в дозі 1.75 г / кг, кількості, яке в нормі супроводжується його значним підвищенням. Навпаки, прийом еквівалентної кількості фруктози супроводжується нормалізацією концентрації глюкози в крові. Видається обгрунтованим припустити, що для хворих з БНГ XI типова функціональна недостач точність печінкової фосфоглюкомутази, незважаючи на те що її активність була не змінена при дослідженні in vitro.

Пренатальний діагноз БНГ

Глікогенози зазвичай успадковуються по аутосомно-рецесивним типом, за винятком БНГ 1X6, успадковане за рецесивним, зчепленням з підлогою, типу. Захворювання слід діагностувати у плода шляхом дослідження культури клітин амніотичної рідини, якщо вони в нормі продукують той конкретний фермент, який підлягає дослідженню. Цей критерій не виконується при БНГ I, так як в нормі глюкозо-6 - фосфат в амніоцити відсутня. Хворі з БНГ I, III, VI, IX і X можуть не бути кандидатами на пренатальну діагностику, оскільки велика частина хворих дітей ведуть майже звичайний спосіб життя. При БНГ IIа і БНГ IV, з іншого боку, антенатальна діагностика досягалася шляхом дослідження культури клітин амніотичної рідини. Кисла а-глюкозидази була активною у всіх досліджених її зразках, навіть при БНГ IIа. Незважаючи на те що для культивування клітин амніотичної рідини потрібно кілька тижнів, пренатальний діагноз БНГ На можливо поставити протягом 3 днів після амніоцентезу при електронно-мікроскопічному дослідженні некультивованих клітин, при якому виявляють аномальні внутрішньоклітинні лізосоми, які відсутні у гетерозигот і здорових плодів.

Супутні дефіцити ферментів у хворих з БНГ

Прогноз може істотно змінюватися при одночасному порушенні активності двох ферментів і більш у одного хворого. Наприклад, при дефіциті печінкового ферменту, що розщеплює глікоген в місцях розгалужень, або фосфорілази, зазвичай відзначають незначний фіброз, який не прогресує. Однак при одночасному дефекті того і іншого ферменту фіброз може прогресувати, проявляючись клінічно. Навпаки, відомі випадки, коли комбіновані дефекти можуть зменшувати тяжкість захворювання. Дефект може компенсуватися підвищенням активності природного біохімічного побічного метаболічного шляху. Наприклад, можна очікувати, що дефіцит фосфогексоізомерази призведе до порушення гліколізу і вираженості захворювання. Те, що цього не відбувається, дає підстави вважати, що порушене взаємоперетворенням глюкозо-6-фосфату я фруктозо-6-фосфату може бути «обійдено» через пентозофосфатний шунт.