Порушення метаболізму амінокислот - триптофан - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого
дефіцит серотоніну. Серотонін, важливий нейромедіатор, утворюється шляхом декарбоксилювання 5-ОН-триптофану. Останній утворюється з триптофану за участю тріптофангідроксілази, ферменту, що вимагає тетрагідробіоптеріна як кофактора. Дефекти метаболізму біоптеріна розглянуті раніше-інший наслідок будь-якого з цих дефектів - нездатність синтезувати серотонін. Це частково пояснює неефективність лікування хворих з ФКУ, пов`язаної з дефектом біоптеріна при дотриманні бідній по фенілаланіну дієти.
хвороба Хартнупа. При цьому рідкісному спадковому захворюванні виявляють ізольований дефект транспорту моноамін-монокарбонових амінокислот через слизову оболонку кишечника і ниркові канальці.
Відзначається генералізована аминоацидурия. Рівень амінокислот в плазмі не підвищений, тому аминоацидурия повинна бути обумовлена порушенням канальцевої реабсорбції. Виняток становить триптофан, рівень якого в плазмі патологічно сніжен- порушена кишкова абсорбція призводить до його бактеріального розщеплення в кишечнику до похідних індолу і Индокс, які абсорбуються, Детоксицирующие і виводяться із сечею у вкрай великих концентраціях.
У більшості хворих дітей рано з`являється шкірна фоточутливість. Незахищена шкіра стає грубою і червоною після помірної сонячної експозіціі- при експозиціях більшої тривалості з`являється висип, ідентична такій при пелагрі. Хворі з хворобою Хартнупа можуть також страждати мозочковою атаксією із залученням до процесу пірамідних шляхів. При захворюваннях, що супроводжуються підвищенням температури тіла, може розвиватися атаксія без висипу. Клінічний перебіг варіює: виражені шкірні зміни і неврологічні порушення можуть чергуватися з періодами повної ремісії тривалістю в кілька років. Розумова відсталість, випадково виявлена у членів однієї сім`ї, була відсутня у інших хворих. Захворювання, яке передається аутосомно-рецесивним геном, має враховуватися при диференціальної діагностики пелагри.
Порушена кишкова абсорбція і виведення триптофану з сечею призводить до зниження синтезу нікотинової кислоти.
Мал. 7-5. Шляхи метаболізму триптофану. Основні шляхи позначені напівжирним шрифтом.
Тому не дивно, що великі дози нікотинаміду можуть призводити до стійкої ремісії неврологічних і шкірних проявів захворювання. Однак ремісії можуть наступати і без лікування. Аміноацидурія і виведення з сечею похідних індолу не припиняються при подібному лікуванні так само, як і під час спонтанних ремісій. Високобілкова дієта може компенсувати втрату амінокислот.
Тріптофанемія. При цій патології порушується катаболізм триптофану (імовірно при його перетворенні до формілу кінуреніна) (рис. 7-5). У хворих можуть відзначатися розумова відсталість, карликовість, мозочкова атаксія і пеллагроподобная висип, аналогічна такій при хворобі Хартнупа. У них виявляють також тріптофанурію і помірну тріптофанемію без генералізованої аміноадідуріі або індікануріі. Метаболіти, що утворюються дистальніше ферментного блоку, які не виводяться навіть після навантаження триптофаном. Численні близькоспоріднені шлюби при цьому захворюванні дають підстави припустити аутосомно-рецесивний тип спадкування.
Кінуренінурія. Патологія представляє собою порушення метаболізму триптофану, що полягає в частковому блоці кінуренінгідроксілази- це порушення було виявлено у великого зі склеродермією, родичі якого були здорові. Патологічний кількість кінуреніна та інших метаболітів триптофану, що передують утворенню гідроксікінуреніна (див. Рис. 7-5), виділялося з сечею до прийому триптофану і після нього. Піридоксин не впливав на екскрецію метаболітів триптофану. Особи з цією патологією, як виявилося, гетерозиготних по даному стану.
Дефекти кінуренінази. Гідроксікінуренінурія. Помірно виражена розумова відсталість, мігренеподібні головні болі, екскреція великої кількості кінуреніна, в-гідроксікінуреніна, ксантуреновой кислоти дали підстави припустити недолік активності кінуренінази (див. Рис. 7-5). При відсутності добавок в дієту нікотинової кислоти розвиваються симптоми і ознаки її дефіциту, так як особи, які страждають на це захворювання, не здатні синтезувати її з триптофану. Піридоксин не впливає на характер екскреції метаболітів триптофану, але зменшує головний біль.
Пірідоксінчувствітельная ксантуреновой ацидурия. У дітей з дефіцитом піридоксину можуть виділятись численні метаболіти триптофану, головним чином ксантуреновой кислота, оскільки пиридоксальфосфат є кофермент багатьох ферментів, залучених в процеси амінокислотного метаболізму, в тому числі і кінуренінази. При пірідоксінчувствітельной ксантуреновой ацидурія у хворих відсутні анемія, судоми або дефіцит піридоксину. Однак потрібні високі дози піридоксину для нормалізації екскреції ксантуреновой кислоти, і біопсія печінки показала, що кінуреніназа не зв`язується з коферментной формою цього вітаміну.
Масивне виведення гідроксікінуреніна, кінуреніна і ксантуреіовой кислоти, коррігіруемое пиридоксином, було відзначено у п`яти хворих з хронічним гранулематозним процесом.
Індіканурія. Це стан настає в тому випадку, якщо триптофан, насилу абсорбіруемий в шлунково-кишковому тракті, перетворюється під впливом бактерій в індол. Останній всмоктується, окислюється, сульфатується і виділяється у вигляді індікана (див. Рис. 7-5). Часто індіканурія з`являється при застої в кишечнику, запорах або синдромі сліпої петлі, супроводжує хворобу Хартнупа, при якій триптофан насилу абсорбується, і при фенілкетонурії. Синдром блакитних пелюшок, сімейне захворювання, що характеризується гіперкальціємією, нефрокальцинозом і індікануріей. Своєю назвою він зобов`язаний тому, що индикан окислюється під впливом повітря до блакитного індікана, фарбувального пелюшки в блакитний колір.
Гідріндікурія. Поєднання розумової відсталості і стійкого метаболічного ацидозу, імовірно викликаного похідними гідроксііндола, було пов`язано з пігментами індолу в сечі, що утворюються в результаті метаболізму триптофану і фенілаланіну. Лабораторні маніпуляції з сечею, що містить ці патологічні індол, призводить до їх перетворення в 5,6-дігідроксііндол (гідріндіковую кислоту), звідси і назва патології (див. Рис. 7-5). Тривале лікування антибіотиками з метою припинення освіти індолу в кишечнику не впливало на екскрецію індолу, а після проведення навантажувальних тестів екскреція гідріндіковой кислоти збільшувалася після призначення фенілаланіну і триптофану.
Індолілакроілгліцінурія. Індолілакроілгліцін утворюється шляхом кон`югації гліцину з молекулою триптофану, з якого вилучено амоній для формування подвійного зв`язку. Це один з метаболітів триптофану, екскретіруемих при хворобі Хартнупа, виявлений у членів сім`ї хворих з розумовою відсталістю. Лікування неоміцином зазвичай призводить до тимчасової елімінації індолілакроілгліціна- таким чином, можна припустити, що ця речовина утворюється під впливом бактерій.
Глутаровий ацідемія і а-кетоадіпіновую ацидурія див. Далі.
