Генетичні порушення - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

Пренатальна ПОРУШЕННЯ
Пренатальна ФАКТОРИ У РОЗВИТКУ ЗАХВОРЮВАННІ У ДІТЕЙ
ГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ

Генетичні порушення часто служать причиною захворювань, інвалідизації та смерті дітей. У 11 -16% хворих, що надходять в педіатричні відділення клінік, діагностують генетичне захворювання. У 1-2% новонароджених виявляють спадкові вади розвитку і у 0,5% -вроджені порушення метаболізму або статевих хромосом, що не обумовлюють фізичних аномалій і можуть бути визначені тільки при проведенні спеціальних лабораторних досліджень.
До типів біохімічних порушень, ідентифікованих як причини генетичних захворювань, відносяться заміщення однієї амінокислоти в молекулі білка (так звані серповидно-клітинні хвороби) або надлишковий синтез амінокислотних залишків в молекулі білка (наприклад, основного кільця гемоглобіну), зниження активності ферменту, в нормі локалізованого в лизосомах, мітохондріях або позаклітинному просторі (наприклад, фенілкетонурія при дефіциті дігідроптерідінредуктази) і синдром Ейлера-Данлоса тип VII при дефіциті пептідази проколлагена- недостатність синтезу специфічного білка або глікопротеїдними комплексу (плямиста дистрофія рогівки, обумовлена дефіцитом синтезу кератансульфатпротеоглікана), а також порушення біосинтезу (наприклад , придушення активності С1 естерази при спадковому ангіоневротичний набряк).
В даний час виявлено локалізація багатьох генів в різних хромосомах. Впровадження методів рекомбінантної ДПК дало можливість картування генів, а також значно легше стало виявляти делеции і перестановки, заміщення генів, які є основою виявляються ферментних порушень. Розробка нових методів забарвлення хромосом людини і виявлення прихованих дуплікацій і дефіциту хромосомного матеріалу значно розширили розуміння хромосомних порушень у людини.
Більш повне розуміння основного дефекту при багатьох генетичних захворюваннях змінило існуючі клінічні класифікації. Наприклад, різні типи гемофілії в даний час ідентифікують за рівнем антигену та згортання активності VIII фактора. Гомоцістінурія, що раніше вважалася одним захворюванням, як виявилося, є прояв декількох метаболічних порушень. Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД) може бути обумовлений не тільки одним генним порушенням, але, можливо, більше 100 окремими генетичними помилками, здебільшого це - як підсумок заміщення однієї амінокислоти в молекулі ферменту.
Летальну захворювання, яке вважалося раніше обумовленим тільки одним генетичним порушенням (недосконалий остеогенез), пов`язане з декількома порушеннями гена колагену, в тому числі з внутрішніми делеціями в структурі гена, його нездатністю формувати нормальну структуру і контролювати секретірованіе клітинами попередників колагену. Ідентифікація генетичних маркерів за допомогою явища поліморфізму довжини рестрикційних фрагментів, які тісно пов`язані з мутантними генами, дозволяє в наступних поколіннях виявляти мутантні гени при хворобі Гентінгтона, гемофілії В та талассемии.
У людини було виявлено чотири категорії генетичних порушень: єдиний ген, зміни хромосом, мультифакторіальний тип спадкування і цитоплазматическое успадкування. Були постульовано, але не доведені і інші генетичні порушення, наприклад відстрочена мутація, що виявляється у відповідь на дію чинників навколишнього середовища, або делеція в хромосомі, що виявляє дію сусіднього гена або допускає експресію дії мутантного рецесивного гена на гомологичную хромосому.
При клінічній оцінці та лікуванні дітей з спадковими захворюваннями особливо важливі три критерії: 1-розпізнавання спадкового характеру патологіі- 2 - встановлення типу наследованія- 3 - прояснення клінічної природи захворювання, в тому числі розуміння ризику народження захворювання у сіблінгов або інших членів сім`ї. Розпізнавання спадкового характеру захворювання може бути складно, якщо у хворого немає хворих на туберкульоз родичів. Лікар повинен знати типи генетичних захворювань і бути здатний ідентифікувати їх ознаки, використовуючи відповідну допомогу (наприклад, монографія «менделевским тип спадкування у людини» McKusick), в яких перераховані стану, зумовлені дією одиничного мутантного гена. Для визначення порушень, пов`язаних з мультифакторіальних типом успадкування, не придатний ні один каталог спадкових захворювань-їх розпізнавання залежить від обізнаності лікаря. Тільки для визначення хромосомних порушень існують лабораторні тести, що дозволяють візуально розпізнати генетичний дефект.

Одиничний мутантний ген

Кожен одиничний мутантний ген проявляється по одному з чотирьох типів менделевского успадкування: аутосомно-рецесивним, аутосомно-домінантним, Х-зчеплення рецесивним і Х-зчеплення домінантним. У табл. 6-1 перераховані деякі часто зустрічаються захворювання з цими типами успадкування. Метод угруповання генетичних захворювань часто буває корисним для їх клінічного опису. Такі основні концепції, як структура молекули ДНК і передача генетичної інформації спочатку інформаційної РНК (іРНК), а потім формування специфічного поліпептиду, допомогли пояснити основний дефект при деяких захворюваннях. До них відносяться численні порушення структури гемоглобіну, при яких первинні порушення включають в себе заміщення одних амінокислот іншими і їх делецию, подовження глобінових ланцюгів і злиття, або «гібрид», глобінових ланцюгів. Інші механізми передачі генетичної інформації, що визначаються при вивченні мікроорганізмів, наприклад різні типи генних мутацій, гени-репрессори, гени-регулятори, до цих пір ще не використовуються для розуміння генетичних захворювань людини.
Для позначення одиничних генів мутантів використовують численні терміни. Так, 23 хромосоми сперматозоїда, з`єднуючись з 23 хромосомами яйцеклітини, утворюють зиготу з 23 парами хромосом. Генний локус - місце локалізації певного гена в певній хромосомі. Результати досліджень останнього часу свідчать про те, що кодують частини гена, наприклад ген бетаглобіна, перериваються вставленими послідовностями ДНК різної довжини. Ці вставлені послідовності ДНК відсутні в зрілої іРНК, відповідної гену. Для кожного існує аналог з тієї ж локалізацією в гомологичной (інша пара) хромосоме- ідентичну пару локусу називають гомологічним локусом. Гени гомологічних локусів називаються алелями. Алельних гени аналогічні (т. Е. Зазвичай кодують один і той самий ознака), але нерідко бувають неідентічнимі- може визначатися значна варіабельність у багатьох типах сироватки білків у осіб як однієї і тієї ж расової приналежності, так і представників різних расових груп. З точки зору генетичної варіабельності багатьох генних локусів можна довільно вважати, що деякі гени мутантни- зазвичай відмінність полягає в тому, що мутантний ген робить основний негативний вплив.
Таблиця 6-1. Захворювання, зумовлені дією одиночного мутантного гена 1

1 Дані Benirschke К., Carpenter G&bdquo- Epstein С. і ін. (In: Prevention of Embrionic, Fetal and Perinatal Disease / Eds. RL Brent, MJ Harris. - Washington, DC: DHEW Pub. No. (NJI1) 7b-853, 1976, pp. 219 -261).
s Дані Sveger T. (N. Engl. J. Med. 1976, 294: 1316).

Якщо він знаходиться в локусі 1-ої хромосоми, але не в гомологічних локусе інший парної хромосоми, хворий гетерозиготен по відношенню до цього мутантного гену. Якщо у гетерозиготного індивіда ген не проявляється, його називають рецесивним, якщо ж при цьому стані мутантний ген проявляється, його називають домінантним. Людина, у якого один і той же ген присутній в обох гомологічних локусах, гомозиготен з цього гену. Аутосомно-рецесивні гени клінічно проявляються тільки при гомозиготному стані. Ці відмінності між рецесивним і домінантним генами стали спірними після появи можливості ідентифікувати гетерозиготное стан за допомогою біохімічних методів або при прояві гетерозиготности незначно вираженими ознаками захворювання.
Кожен тип менделевского успадкування відрізняється ознаками, які можуть бути корисні для діагностики або медико-генетичного консультування батьків, у яких народилися хворі діти, з питань подальшого планування сім`ї.

Відео: Увага до деталей. генетичні захворювання