Вроджені порушення обміну речовин - спадкові та вроджені хвороби плода та новонародженого

Вроджені ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ РЕЧОВИН
ВСТУП
Багато захворювань обумовлені мутаціями, що змінюють генетичну конституцію індивіда, що призводить до порушення нормального функціонування організму. Виявлено кілька сотень спадкових біохімічних дефектів в організмі людини, які ще на початку століття були названі Garrod вродженими порушеннями метаболізму, і дослідники продовжують ідентифікувати всі нові і нові захворювання з цієї групи.
В даний час на підставі даних сучасної біохімічної генетики можна пояснити, яким чином генетична інформація транслюється при синтезі білків зі специфічними метаболічними або структурними особливостями (див. Розділ 6). Успадковані мутації можуть призводити як до порушення первинної структури білка, так і до зміни кількості синтезованого специфічного білка. У будь-якому випадку його функціональні характеристики, будь то фермент, рецептор, транспортний білок, мембранний насос або структурний елемент, можуть бути відносно або значно порушені.
Якщо процес, порушений вродженим дефектом метаболізму, має істотне значення для здоров`я і якщо ступінь вираженості змін достатня для прояву патологічних змін, то можуть з`явитися клінічні ознаки. Деякі генетичні зміни не супроводжуються клінічними проявами і лише зумовлюють поліморфізм, який відрізняє одного індивіда від іншого. Інші зміни мотут проявлятися лише при певних умовах, які протягом усього життя індивіда, можливо, і не виникнуть. Нарешті, ймовірні такі генетичні порушення, які вибувають захворювання, вираженість якого коливається від дуже помірних проявів до станів, що призводять до легального результату. У більшості випадків вроджені порушення обміну речовин з клінічними наслідками проявляються Цилі можуть бути виявлені) в період новонародженості або незабаром після народження дитини. В даний час доступні Крінінговие дослідження і виявлення багатьох з цих захворювань внутрішньоутробно (див. Розділ 8).
Справжня глава присвячена первинних порушень обміну амінокислот, вуглеводів, ліпідів, пуринів і піримідинів,
Таблиця 7-1. Деякі клінічні прояви, найбільш часто асоційовані з вродженими порушеннями обміну речовин

Немов пігментів, мукополісахаридів, а також багатьох інших ферментів і білків, що представляють інтерес для клінікі- при цьому приділяється увага діагностичним підходам. Обговорення гемоглобинопатий і порушень механізмів коагуляції, дефектів клітинного транспорту, порушень синтезу гормонів і імуноглобулінів представлено у відповідних розділах.
У дитини з вродженими порушеннями обміну речовин може визначатися одна ознака або більше з можливого великого набору ознак і симптомів (табл. 7-1). До числа цих симптомів можуть бути віднесені метаболічний ацидоз (табл. 7-2), відставання розвитку, його порушення, підвищений рівень певних метаболітів в крові або сечі, наприклад амінокислот або аміаку, особливий запах (табл. 7-3) або фізикальні зміни, такі як гепатомегалія. Діагностика полегшується, якщо неонатальний період життя дитини аналізується окремо від його подальшого життя.

Таблиця 7-2. Вроджені порушення обміну речовин, які можуть супроводжуватися метаболічний ацидоз як провідним симптомом

Примітки. Діагностика захворювань, зазначених у переліку аміноацідопатій, заснована на виявленні відповідного метаболіту в сечі при використанні різної техніки, такий як колонна або газова хроматографія, хроматографія в рідини при високому тиску або дослідженні ферментної активності в культурі шкірних фібробластів. При порушеннях вуглеводного обміну дослідження фібробластів може виявити лише дефіцит сукцинил-СоА-трансферази. Дефіцит фруктозо-1,6-дифосфатази може бути ідентифікований в лейкоцитах. Хвороба накопичення глікогену I типу і дефект піруваткарбоксілази діагностують при дослідженні біоптату печінки. Крім того, ацидоз зустрічається у хворих з гострою тирозинемії, а також з оксалоз і нирковим канальцевим ацидозом, у яких персистирующий ацидоз пов`язаний, головним чином, з нирковим дефектом, а не з прямим впливом порушення метаболізму.
* Зірочки означають ацетоуксусную і гідроксимасляної кислоти.
Таблиця 7-3. Вроджені порушення обміну амінокислот, сопровожда ющиеся патологічним запахом сечі

Неонатальний період. Вроджені порушення обміну речовин, що викликають клінічні прояви в неонатальному періоді, зазвичай досить виражені, часто призводять до летального результату при відсутності адекватної терапії. Клінічні прояви зазвичай неспецифічні і подібні до таких у дітей з генералізованими інфекціями. Вроджене порушення метаболізму слід мати на увазі при проведенні диференціальної діагностики у новонародженого з важко протікає захворюванням, тому при високій ймовірності цього стану необхідно провести спеціальні методи дослідження (рис. 7-1).

Мал. 7-1. Клінічний підхід до обстеження новонародженого з передбачуваним порушенням метаболізму.
Схема допомагає виявляти деякі метаболічні порушення у дітей в період новонародженості. За деякими винятками вона буває прийнятна в більшості випадків.

Новонароджені з порушеннями обміну речовин відразу після народження зазвичай виглядають здоровими, проте ознаки патології, такі як летаргія, утруднення при годуванні, судоми, блювота можуть з`явитися у них вже через кілька годин. Алергія про клінічних порушеннях у спочатку удаваного здоровим новонародженого повинні насторожувати в плані вродженого порушення метаболізму. Таке клінічний перебіг контрастує з плином більшості інших генетичних захворювань або перинатальних ушкоджень, що супроводжуються патологічними змінами: з самого моменту народження. У той же час сильна блювота може викликати підозру на пилоростеноз, який зазвичай не має, хоча іноді і зустрічається у цих дітей. Летаргія, порушення при годуванні, судоми і кома можуть бути також у дітей з гіпоглікемією (див. Розділ 8) або гипокальциемией (див. Розділ 5). Реакція на внутрішньовенне введення глюкози або кальцію дає зазвичай підстави для встановлення діагнозу. Оскільки більшість вроджених порушень метаболізму успадковується по аутосомно-рецесивним типом, слід враховувати анамнестичні дані про близькоспоріднених шлюбах і / або випадки смерті в неонатальному періоді в сім`ї, що має збільшити настороженість лікаря. При фізикальному обстеженні зазвичай виявляють неспецифічні дані, більшість з яких має відношення до патології ЦНС. Однак до частих симптомів вроджених порушень метаболізму відноситься гепатомегалия. Крім того, неоціненну допомогу в постановці діагнозу може надати незвичайний запах (див. Табл. 7-3). Лікар, що обстежує хвору дитину, повинен звернути увагу на запах від нього і його екскрементів: при хворобі кленового сиропу легко розпізнається характерний запах від їх сечі і тіла.
Для постановки діагнозу зазвичай потрібно застосування різноманітних спеціальних методів лабораторного дослідження. Визначення концентрації аміаку, гідрокарбонату і pH сироватки зазвичай надає велику допомогу в диференціюванні причин метаболічних порушень (див. Рис. 7-1). Підвищення рівня аміаку в сироватці зазвичай буває пов`язано з дефектами ферментів циклу сечовини. У цих дітей зазвичай залишаються в межах норми pH крові і рівень в ній гідрокарбонатів, тому без визначення рівня аміаку захворювання у них залишиться нерозпізнаним і буде прогресувати.
Рівень аміаку в сироватці може, однак, підвищуватися у дітей з різного роду органічними ацидемії. В цьому випадку у дитини виражений ацидоз внаслідок нагромадження органічних кислот в рідких середовищах організму.
У тому випадку, якщо рівень аміаку в крові, pH і рівень гідрокарбонатів знаходяться в межах норми, слід мати на увазі можливість таких аміноацідопатій, як гіпергліцінемію і галактоземія- у дітей з галактоземією можуть бути ознаки катаракти, гепатомегалії, асциту і жовтяниці.
Більшість вроджених порушень метаболізму, що виявляються в неонатальному періоді, призводять до летального результату, якщо не проводиться негайна специфічна терапія. Цілеспрямована діагностика, навіть у дитини із захворюванням, яке, здавалося б, повинно неминуче закінчитися летально, має велике значення з точки зору генетичного консультування членів родини. Ось чому необхідно вжити всіх можливих спроби для прижиттєвого встановлення діагнозу у дитини-посмертне дослідження зазвичай виявляється малоефективним.
Діти в постнеонатальному періоде. У більшості випадків вроджені порушення метаболізму, які проявляються в перші дні життя, являють собою більш помірковано виражені форми з більш гострим початком. Вони можуть залишитися нерозпізнаними в період новонародженості, і діагноз може бути поставлений тільки через кілька місяців і навіть років. Ранні клінічні прояви зазвичай неспецифічні і можуть бути віднесені до перинатальної патології.
Клінічні прояви, такі як відставання психічного і рухового розвитку, судоми, відносяться до найбільш постійним знахідкам у деяких дітей з цієї групи. Перебіг захворювання буває епізодичним або интермиттирующим з нападами гострих проявів, розділених періодами удаваного благополуччя. Епізоди захворювання зазвичай провокуються стресом або неспецифічним фактором, що ушкоджує, таким як інфекція. Дитина може померти під час одного з цих нападів. Вроджене порушення обміну речовин повинно розглядатися як можливий стан у будь-якої дитини з одним із зазначених клінічних проявів або більше: 1) незрозуміле відставання розумового, рухового розвитку, судорогі- 2) незвичайний запах, зокрема під час гострого захворювання-3) інтермітуючий епізоди незрозумілою блювоти , ацидозу, порушень психіки, кома- 4) гепатомегалія- 5) ниркові камені.
Вроджені порушення обміну речовин того чи іншого типу успадкування передаються в відповідно до цього типу. У зв`язку з цим хоча симптоматика у сіблінгов може варіювати, зазвичай якщо одна дитина в сім`ї страждає на хворобу кленового сиропу, що виявляється в неонатальному періоді, у наступного хворої дитини захворювання також проявиться в неонатальному періоді, а не у вигляді интермиттирующей форми в більш пізні періоди дитинства.