Анеуплоїдія - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

Клінічні АНОМАЛІЇ В СИСТЕМІ аутос
анеуплоідіі

Синдром трисомії 21 (синдром Дауна, монголізм)

Додаткова 21-я хромосома обумовлює розвиток найпростіше розпізнається і найчастіше зустрічається хромосомного синдрому у людини (рис. 6-15). Основні клінічні ознаки представлені в табл. 6-5 і 6-6.
У загальній популяції частота синдрому становить 1 на 600-800 живонароджених. Однак він в 2 рази частіше зустрічається у плодів, так як більше половини їх з трисомія 21 спонтанно абортіруется в ранні терміни вагітності. Відзначено виражена кореляція між віком матері і нерозходженням хромосом, що призводить до появи додаткової хромосоми у дитини. У штаті Нью-Йорк частота дітей з трисомія 21 збільшилася з 1 на 1925 народжених від жінок у віці 20 років більш ніж до 1% народжених від жінок у віці старше 40 років (табл. 6-7). При проведенні за генетичними показаннями амніоцентеза. жінкам у віці старше 40 років частота трисомії 21 у плода становила понад 5%.

У ряді випадків гетероморфізм при флюоресцентної фарбуванні представляє цитологічні докази того, що нерасхождение хромосом успадковується від батьків (див. Рис. 6-15). Патологічна сегрегація успадковується від батька в 10-20% випадків. Розрізняють дві криві розподілу для віку матері: незалежна від віку (випадки, обумовлені транслокацией і, можливо, нерозходженням хромосом у батька) і залежна від віку.

Мал. 6-15. Частковий каріотип при синдромі Дауна.
а - хворий з трисомія 21- б -хромосоми 21 від двох хворих та їхніх батьків: зліва дві хромосоми хворих з яскраво флюоресцирующими сателітами отримані від матері праворуч дві хромосоми з яскраво флюоресцирующими сателітами, отриманими в результаті нерозходження в другу фазу мейозу у батька-в - 21 q 2lq-транслокація- г -14q21q транслокация у матері (вгорі) і її хворої дитини (внизу).

Причина кореляції між віком матері і нерозходженням хромосом досі невідома. Частота синдрому Дауна та проведення діагностичного рентгенологічного обстеження органів черевної порожнини вагітної корелюють з її віком. Обговорювалося порушення хромосомної сегрегації, обумовлене дією вірусу, коли була зареєстрована. група дітей з трисомія 21 після епідемії інфекційного гепатиту. Було висунуто також припущення про «старінні» яйцеклітини внаслідок затримки запліднення через зменшення з віком частоти статевих контактів. У хворих дітей і матерів було виявлено значне збільшення частоти виявлення аутоантитіл до щитовидної залози, але механізм, що обумовлює цю кореляцію, невідомий. На закінчення необхідно відзначити, що генетична схильність до нерозходження хромосом може зустрічатися не тільки при трисомії 21, але і при інших видах анеуплоідіі, в тому числі статевих хромосом у тих же членів сім`ї.

Таблиця 6-5. Основні клінічні ознаки трьох найбільш часто зустрічаються аутосомних синдромів трисомії

  ДМП - дефект міжшлуночкової перегородки.
НАП - незакриття артеріальної протоки.

Ризик повторного народження дітей з трисомія від батьків з нормальним набором хромосом невідомий. Він варіює від підвищеного в загальній популяції до 50-кратного збільшення У молодих матерів. Аналіз даних з урахуванням лише хромосомно доведених трисомій свідчить про те, що ризик повторного народження хворої дитини незалежно від віку матері той же, що для матері у віці старше 45 років, т. Е. 1/80. Підвищений ризик в даному випадку може бути обумовлений невиявленим мозаїцизмом у одного з батьків або повторним дією того ж шкідливого фактора навколишнього середовища. При повторній вагітності, яка настала після народження дитини з трисомія 21, ризик народження другого хвору дитину, оцінений за генетичне консультування, на 1% вище, ніж ризик, пов`язаний з віком матері (див. Табл. 6-7), який має значення тільки для жінок у віці до 37 років.
Транслокації, що зумовлюють синдром Дауна. «Регулярні» трисомії складають близько 95% від усіх випадків синдрому Дауна. Приблизно 1% випадків обумовлюється мозаїцизмом (ця цифра занижена, так як Незнач які хворі з мозаїцизмом остаютс! Невиявленими, особливо серед фенотипически здорових батьків, імеющш дітей з трисомія) - інші випадки обумовлюються транслокацией.

Таблиця 6-6. Важливі дерматогліфічні ознаки і згинальні складки при трьох найпоширеніших синдромах аутосомно трисомії

Таблиця 6-7. Частота синдрому Дауна (Штат Нью-Йорк)

1 За останнього дня народження перед надходженням в стаціонар * Е. В. Birth Defects, 1977, 13 (ЗА), 123].

Основна частина транслокаций, відповідальних за синдром Дауна, відноситься до центричного з`єднання 21-ї з 13-й, 14-й або 15-й хромосомой- приблизно половина з них успадковується. В основному це - t (14q21q) (див. Рис. 6-15), іноді t (15q21q). Рідкісні випадки t (13q21 q), можливо, пояснюються відсутністю синдрому трисомії 13 у потомства фенотипически здорових носіїв транслокації 13q21q. Від жінок-носіїв народжуються діти з нормальним фено- і кариотипом, фенотипически здорові носії і з Транслокаційний трисомія 21 (рис. 6-16). Теоретично всі три типи потомства повинні зустрічатися з однаковою частотою, але тільки у 10% з них відзначалася патологія, можливо, через підвищену загибелі незбалансованої зиготи або плода. Очікувана частота ураження спостерігалася у 1/3 плодів в ранні терміни вагітності. Від чоловіків-носіїв рідко народжуються хворі діти, частіше від них народжуються здорові діти і носії.

Мал. 6-16. Можливі наслідки вагітності при сегрегації продуктів збалансованих носіїв робертсоновской транслокации.

Тільки в 5% випадків транслокаціонная форма синдрому Дауна, в тому числі пов`язана з хромосомами 21 та 22, успадковується від батька-носія. Незначну метацентричної транслокацию хромосоми може представляти центрическое злиття хромосом 21 і 22 або двох хромосом 21 (див. Рис. 6-15). Все життєздатні нащадки, народжені від носія t (21 q21 q), страждають синдромом Дауна. У носіїв t (21 q22q), з іншого боку, може народитися як носій або здорова дитина, так і хворий.
Не всі транслокации, що зумовлюють синдром Дауна, відносяться до типу центричного злиття. Деякі дослідники повідомляють про збільшення довгого плеча однієї 21-ї хромосоми. У інших хворих з синдромом Дауна та, очевидно, з нормальними каріотипами може зустрічатися замаскована транслокация, наприклад частина хромосоми 21, приєднана до великої хромосомі, яка може бути визначена при аналізі розподілу дисків. Однак у більшості дітей з синдромом Дауна та нормальним каротіпом можливий мозаицизм з низькою частотою трісомних клітин.
Частота гострого лейкозу у осіб з синдромом Дауна вище, ніж у загальній популяції. У більшості випадків він відноситься до лімфобластний типу. Коли у хворих з хронічним мієлоїдний лейкоз була вперше виявлена Філадельфійська хромосома (Ph1), вважали, що це ділянку делеции 21-й хромосоми- в даний час доведено, що РЬ-хромосома містить у собі 22-ю хромосому, в якій дистальна частина Довгого плеча транслоцироваться на довге плече 9-ї хромосоми або інший аутосоми.
Повідомлялося про численні біохімічних порушеннях у хворих з синдромом Дауна, але значна частина цих порушень недостатня для отримання корисної генетичної інформації. Кілька генних локусів були визначені в 21-й хромосомі. При вивченні двох з них - гена для розчинної форми супероксидний дисмутази (SODs) і рецепторів інтерферону - виявили дозових відповідність, пропорційне числу 21-х хромосом в клітині. Рівень SODs в клітинах хворих з трисомія 21, як було показано, в 1,5 рази перевищує норму.

Синдром трисомії 18

Це друга найпоширеніша аутосомно аберація (рис. 6-17), яку раніше відносили до синдрому трисомії хромосом групи Е до тих пір, поки нові методи не дозволили розрізнити 17-ю і 18-ю хромосоми.

Мал. 6-17. Фотографія новонародженого хлопчика у віці 4 днів з трисомія 18 (а). Зверніть увагу на видатну потиличну кістку, микрогнатию, низько розташовані вуха, коротку грудину, звужений таз, яка виступає кістку п`яти і аномальне згинання пальців (з дозволу R. Е. Carrel). При цьому синдромі часті незвичайне положення пальців руки (б) з гіпоплазією нігтьової пластинки V пальця, типове розташування дуг на шкірі кінчика пальців (в), дорсальне згинання I пальця стопи (г) з гіпоплазією нігтьової пластинки [Smith D. W. Am. J. Obstet. Gynecol., 1964, 90: 1 055] і частковий каріотип (д) (модифікація забарвлення хромосом за методом Гімзи).

Незначно виражені особливості будови черепа і особи дозволяють відрізнити дітей з трисомія 18 від дітей з трисомія іншого типу. Основні клінічні характеристики захворювання см. В табл. 6-5 і 6-6. Частота захворювання становить 1 на 8000 народжених немовлят. Зазвичай діти народжуються після нормально протікає вагітності, але їх маса тіла при народженні низька. Статеве співвідношення становить 1 хлопчик на 4 дівчинки. Практично у всіх хворих виявляють пороки розвитку серця - основні чинники, що визначають ранню смертність при цьому захворюванні (найчастіше в перші 3 міс життя). Є повідомлення про випадки більшої тривалості життя (максимально до віку 15 років). Як і при трисомії 21, етіологічно важливий вік матері.
Транслокації хромосоми 18. Ці порушення хоча і рідко зустрічаються, але спричинюють часткову (неповну) трисомії 18, наприклад при подвоєнні тільки частини однієї хромосоми 18 або збільшенні її довгого плеча або транслокації на іншу хромосому. Діагноз неповної трисомії зазвичай грунтувався на клінічної картині, так як при відсутності реципрокною транслокации у одного з батьків не представлялося можливим підтвердити цитологічних походження дополнітельного1 хромосомного матеріалу. Як і при Транслокаційний формі синдрому Дауна, діти з шістьма типами хромосом можуть отримувати їх в результаті сегрегації хромосом батька-носія, але, ймовірно, вони залишаються життєздатними тільки при типі 3: нормальному каріотипі, збалансованому носійство транслокации і неповної трисомії 18 (теоретично в рівних співвідношеннях). Повідомлялося також про мозаїцизм і подвійний трисомії.

Синдром трисомії 13

При цьому синдромі потроюється 13-а хромосома. Оскільки трисомії хромосом 14 і 15 достовірно не відрізняються один від одного при стандартних методах фарбування, всі три пари можуть бути ідентифіковані по розташуванню хромосомних дисків (рис. 6-18).
Фенотипічні ознаки трисомії 13 перераховані в табл. 6-5 і 6-6. Як і при трисомії 18, прогноз несприятливий. Велика частина дітей помирають в 1-й рік життя, але відомі випадки, коли діти з цією патологією жили до 10 років. Частота захворювання становить приблизно 1 на 20 000 жіворожденних- як і при трисоміях по 18-й і 21-й хромосомах, частота збільшується в міру збільшення віку матері. Статевих відмінностей не відмічено.
Транслокації хромосом 13, 14, 15. Про транслокаціях, пов`язаних з хромосомою 13, повідомлялося частіше, ніж про зміни в 18-й хромосомі, можливо, через більшу тенденції акроцентріческіх хромосом піддаватися розривів і перебудові і легкої ідентифікації через їх довжини. Велика частина транслокаций утворюється шляхом центричного з`єднання, але деякі хромосоми складаються з двох, з`єднаних послідовно, в результаті чого утворюється дуже довга акроцентріческіе хромосома. Тип успадкування аналогічний такому фі транслокации, обговореної вище.

Мал. 6-18. Новонароджені дівчатка з синдромом трисомії 13 (а, б). Зверніть увагу на серединне незарощення губи і неба, мікроцефалія, бульбовідний ніс, полідактилія і перехрещення пальців (дефекти черепа не показані) (з дозволу М. G. Wilson) - частковий каріотип хромосом групи D, забарвлених хінакріна дигідрохлориду (в).

Відома велика кількість родоводів фенотипически здорових осіб з 45 хромосомами, в тому числі з центрическим злиттям 13-й або 14-й хромосоми, але при цьому у носіїв ризик відтворення нащадків з трисомія становить менше 1% - хромосоми більшого розміру із симетричною довжиною плечей відрізняються схильністю до сегрегації звичайним чином, що визначає осіб з нормальним каріотипом або збалансованих носіїв. Однак спонтанні аборти і безпліддя зустрічаються при цьому частіше і абортований плід, можливо, трісомний по 14-й хромосомі.

Синдром трисомії 22

Хворих з додатковою невеликий акроцентріческіе хромосомою, але без клінічних ознак синдрому Дауна, спочатку розглядали як осіб з трисомія 22, XYY, або неповної трисомія, обумовленої делецией більшою хромосоми. Однак при маркуванні хромосом н флюоресцентної фарбуванні хромосомних дисків стало можливим ідентифікувати у деяких хворих трисомії 22. В даний час клінічний синдром став більш ясним. Він характеризується відставанням розумового розвитку та зростання, мікроцефалією, мікрогнатія, вільними шкірними складками перед вушними раковинами, додатковими складками і / або синусами, низько розташованими і / або зміненої форми вушними раковинами, незарощення неба, вродженими захворюваннями серця, незвичайної форми або протипоставленим I пальцем, деформованими нижніми кінцівками.
Незважаючи на однакову форму і розміри хромосом, трисомія 22 зустрічається рідше, ніж трисомія 21. Можливо, це пов`язано з більшою частотою загибелі плодів з трисомія 22 під час вагітності.

Трисомія по іншим аутосомам

Точна ідентифікація хромосом забезпечила опис нових синдромів трисомії по 8-й і 9-й хромосомах (табл. 6-8). Повні трисомії (т. Е. Не зв`язані з мозаїцизмом з хромосомно нормальними клітинними лініями) за іншими хромосомами також були виявлені, але документація по цих випадках недостатня. Фактично трисомия по кожній аутосоме була підтверджена на спонтанно абортованих в ранні терміни вагітності плодах- в більшості випадків повні трисомії, можливо, несумісні з життям. Неповна трисомия, обумовлена сегрегацією транслокації або інверсією, була описана практично щодо всіх аутосом, як і неповна трисомия щодо незв`язаних сегментів аутосом.

Таблиця 6-8. Основні клінічні ознаки при трисоміях 8 і 9

Таблиця 6-9. Важливі клінічні ознаки синдромів, пов`язаних делеціями

аутосомно моносомия

Повідомлялося про декілька випадків моносомии, пов`язаної з 21-ї або 22-й хромосомою, але тільки поодинокі з них були достовірно підтверджені як повні моносомии. Синдроми, обумовлені делецией (неповна моносомия) частини довгого плеча хромосоми 21 або 22, були переконливо підтверджені (табл. 6-9).