Загальні принципи лікування гострого лейкозу - практична гематологія дитячого віку
В історії лікування гострих лейкозів виділено 1948 й рік, коли S. Farber, вперше застосувавши антагоніст фолієвої кислоти аметоптерін (метотрексат), домігся ремісії у дитини, що страждає на гострий лейкоз. До того року основним в лікуванні була симптоматична терапія, при якій тривалість життя хворих становила 4-6 міс.
Введення в клінічну практику цитостатических коштів поклало початок активної хіміотерапії гострих лейкозів. Сучасна медицина має у своєму розпорядженні великий арсенал цитостатичних препаратів, з успіхом використовуються при лікуванні гострих лейкозів. Основними групами лікарських речовин, які застосовуються в терапії, є алкілуючі з`єднання, антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, ферментні, гормональні препарати, алкалоїди.
Протіволейкозних засоби впливають на клітини, порушуючи обмін нуклеїнових кислот, що в кінцевому підсумку призводить до загибелі клітин. Хіміотерапевтичні препарати впливають насамперед на лейкозні клітини, але одночасно вони впливають на нормальні клітини різних органів і систем, що обумовлює побічні прояви.
За своєю дією на клітинну кінетику цитостатичні засоби розділені на 2 групи.
- З`єднання, які не мають вибіркової дії на одну певну фазу мітотичного циклу: викликають загибель клітини в будь-який з стадій циклу (неціклоспеціфічние). Найбільш типовими представниками цієї групи є алкілуючі з`єднання, які за допомогою активних алкилірующих груп реагують з хіміорецепторамі клітин і порушують структуру ДНК на всіх стадіях мітотичного циклу. Таким же дією володіють протипухлинні антибіотики.
- Хімічні речовини, які характеризуються спрямованістю, вибірковістю дії на певну фазу мітотичного циклу (ціклоспеціфічние). До цієї групи належать антиметаболіти, що вступають в конкурентну зв`язок з відповідними метаболітами і призводять клітку до загибелі на одному з етапів синтезу ДНК (стадії синтезу пуринів, піримідинів, нуклеотидів і т. Д.), Тобто речовини, що діють на фазу синтезу ДНК (S -період).
Цитостатичні препарати найбільш активні по відношенню до проліферуючим лейкозним клітинам і в значно меншій мірі впливають на непроліферірующей пул, який становить основну масу патологічного субстрату (рис. 9). У цьому полягає одна з труднощів терапії гострого лейкозу, так як неможливо ефективно знищити покояться клітини (фаза Go). Слід зазначити, що неціклоспеціфічние препарати (алкилирующие речовини, протипухлинні антибіотики) викликають загибель лейкозних клітин в фазі «спокою».
Мал. 9. Дія цігостатіческіх коштів на фази мітотичного циклу
Однак застосування цих препаратів обмежене високою токсичністю, що виявляється в рівній мірі як по відношенню до лейкозним, так і до здорових клітин.
Можливість впливу на лейкозний процес за допомогою цитостатичних препаратів і визначила новий якісний підхід до лікування цього захворювання. Якщо раніше була терапія «обмеження» патологічного процесу, то в даний час головною метою є максимальне знищення пухлинних клітин. Такий ефект важко отримати, застосовуючи тільки один препарат. Тому сучасна терапія гострих лейкозів передбачає використання декількох хіміотерапевтичних засобів (поліхіміотерапія).
Основні положення поліхіміотерапії сформульовані виходячи з теорії J. Skiper (1964), підсумовує результати спостережень перебігу лейкозного процесу у мишей і впливу на нього цитостатичних препаратів. При цьому зазначено, що: 1) навіть одна лейкозная клітина, розмножуючись, може привести до гібелі- 2) тривалість життя обернено пропорційна числу лейкозних клітин, що залишилися після лікувального впливу-3) для більшості цитостатичних препаратів здатність знищити пухлинні клітини зростає зі збільшенням дози, це зберігається аж до досягнення максимальних токсичних доз- 4) кожна доза препарату здатна знищити не всі пухлинні клітини, а лише певну частину з них, величина якої не залежить від кількості клітин до моменту лікування, а визначається активністю цитостатического препарату.
В даний час доведено перевагу полнхіміотерапіі перед монохіміотерапією. За висловом І. А. Кассирского, терапія гострого лейкозу має бути «математикою знищення» пухлинних клітин. Це досягається за рахунок інтенсивної, тривалої цитостатичної терапії, а також комбінованим застосуванням хіміопрепаратів.
Вивчення фармакодинаміки препаратів і вплив і * на мітотичний цикл дозволило розробити найбільш ефективні схеми лікування гострого лейкозу у дітей. Однак принцип інтенсивності і комбінації цитостатичних засобів необхідно дотримуватися для отримання позитивного ефекту в лікуванні. Інтенсивність терапії включає в своє поняття циклічне застосування ударних доз протягом тривалого часу. Комбіноване застосування препаратів, будучи продовженням принципу інтенсивності лікування, має на меті якнайповніше охопити пухлинні клітини, в якій би фазі мітотичного циклу вони не знаходилися. Тому загальні правила при одночасному використанні препаратів наступні: а) призначення цитостатичних
засобів, що діють на різні фази мітотичного циклу-б) поєднання препаратів, що призводять клітку до загибелі в одній і тій же фазі мітотичного циклу, але що володіють різним біохімічним механізмом дії-в) не можна одночасно вводити препарати, які надають однаковий побічна дія, для того, щоб уникнути сумації токсичного ефекту.
З позицій клітинної кінетики запорукою успішного лікування є дотримання інтервалів між курсами комбінованої терапії. Це визначається двома аспектами. По-перше, антілейкозние препарати впливають однаковою мірою і на проліферуючі клітини нормального гемоцитопоез. По-друге, під дією терапії гинуть пролиферирующие лейкозні клітини і залишається пул клітин, які перебувають у фазі «спокою», на який цитостатичнудію значно обмежена. Під час інтервалів в лікуванні відбувається вихід лейкозних клітин в мітотичний цикл, що знову дозволяє нанести ефективний терапевтичний удар, а також відбувається відновлення нормального гемоцитопоез.
Сучасна терапія гострого лейкозу у дітей складається з декількох етапів. Кожен етап відрізняється за характером лікувальної дії, однак максимальне викорінення (ерадикація) лейкозних клітин є основною метою протягом усього терапії.
Перший етап -індукція ремісії (проводиться в стаціонарі). Терапія повинна починатися відразу ж після встановлення діагнозу гострого лейкозу. Очевидно, що результати лікування будуть тим краще, чим менше пухлинна маса клітин, що багато в чому залежить від ранньої своєчасної діагностики. Необхідною передумовою вибору раціональної індукційної терапії є встановлення цитоморфологічного варіанти гострого лейкозу. Слід вважати неприпустимим призначення навіть мінімальної гормональної та цитостатичної терапії тільки на підставі клінічних ознак захворювання без цитологічної верифікації діагнозу. Конкретний вибір схеми лікування визначається лімфоїдної або мієлоїдної формою гострого лейкозу у дітей, агресивністю процесу. У разі відсутності ефекту від обраної схеми лікування протягом 4 тижнів. виникає необхідність включення інших комбінацій цитостатичних препаратів.
Важкі форми гострого лімфобластного лейкозу, які характеризуються гіперлейкоцитозом, вираженою гіперплазією органів, а також мієлоїдний його варинат вимагають більш жорсткої, масивної цитостатичної терапії, ніж гострий лімфобластний лейкоз з відносно сприятливим перебігом. Наявність інтоксикації, анемії, тромбоцитопенії не повинні служити протипоказаннями для хіміотерапії. У цих випадках її необхідно використовувати в поєднанні з симптоматичною, дезінтоксикаційної, гемотрансфузійних терапією. Також не є протипоказанням до цитостатичної терапії вихідна лейкопенія, особливо при достатній ядерності кісткового мозку. Якщо ж при лейкопенії відзначається низька ядерність кісткового мозку (менше 70Х109/ Л), то хіміопрепарати призначають в половинній дозі. Протягом індукційної терапії здійснюється строгий контроль за гемограми. Розгорнутий клінічний аналіз периферичної крові необхідно виконувати не рідше 1 разу на 5 днів. При розвивається лейкопенії число лейкоцитів перевіряють не рідше ніж через день, краще щодня. Це відноситься і до випадків з наростаючою тромбоцитопенією.
Крім базисної хіміотерапії, на етапі індукції ремісії не менш важливим є симптоматична терапія для підтримки життєво важливих функцій організму. Антибіотикотерапія - для попередження і лікування інфекційних ускладнень, створення умов максимальної асептики, підвищення неспецифічної імунологічної реактивності організму.
Активна реабілітаційна терапія особливо важлива при виході хворого в ремісію, обов`язковою умовою якого є стадія лікарської гіпоплазії кровотворення. У період індукції ремісії необхідно починати хіміопрофілактику нейролейкозу.
Після отримання повної клініко-гематологічної ремісії та виходу хворого зі стану лікарської гіпоплазії починається другий етап цитостатичної терапії - консолідація (зміцнення) ремісії). З метою закріплення отриманої ремісії проводиться додатковий курс хіміотерапії, спрямований на знищення внекостномозгових лейкозних інфільтратів.
Залежно від агресивності процесу, проведеної індукційної терапії, за допомогою якої була отримана ремісія, визначається хіміотерапевтичний комплекс консолідації ремісії. Рекомендується проводити додатковий курс комбінацією препаратів, які використовувалися при індукції ремісії, хоча в деяких випадках потрібні більш жорсткі схеми. Необхідний елемент на етапі консолідації ремісії - це профілактика нейролейкоза, що включає Ендолюмбально введення цитостатичних засобів і променеву терапію на область черепа. Профілактика нейролейкоза є необхідною умовою для отримання тривалих ремісій при гострому лімфобластний лейкоз у дітей.
Третій етап - підтримуюча терапія в період ремісії з курсами реіндукціі. В даний час доведено, що навіть в період повної клініко-гематологічної ремісії в організмі хворого зберігається значна кількість (107-109) Пухлинних клітин, що знаходяться у фазі спокою (Go). Тому лікувальної завданням залишається подальша ерадикація лейкозних клітин. Відсутність ефективного впливу на покояться бласти визначає тривалу багаторічну безперервну цитостатичну терапію. Така терапія постійно тримає під контролем патологічний пухлинний субстрат, який зменшується за рахунок загибелі клітин, що вийшли в активну фазу мітотичного циклу. Доведено, що при зниженні лейкозної популяції клітин до 105- 106 патологічний процес може потрапляти під регульований контроль організму, тоді з`являється надія на одужання. Як правило, підтримуюча терапія включає поєднання 2-3 цитостатичних засобів. При цьому неодмінною умовою є безперервність, тобто лікування проводиться постійно, щодня, протягом не менше 5 років повної клініко-гематологічної ремісії без рецидивів. Однак і така терапія вважається недостатньою. Тому в залежності від терміну ремісії кожні 1-3 міс. необхідні курси реіндукціі. У випадках безрецидивного перебігу ремісії протягом 5-6 років багато авторів рекомендують повне скасування хіміотерапії, зрозуміло, після відповідного гематологічного дослідження, що включає трепанобіопсію. Однак відомі випадки рецидивів гострого лейкозу навіть через 7-10 років від моменту початку захворювання. Тому питання про повне скасування терапії залишається відкритим.
У період ремісії і проведення підтримуючої терапії небезпека розвитку цитопенії значно менше, ніж під час індукційної терапії, в зв`язку з майже повним відновленням нормального кровотворення. Але це не виключає важливості постійного клініко-гематологічного контролю як гематологом, так і дільничним педіатром. Такий контроль також сприяє ранньому виявленню рецидиву захворювання, що дає надії на отримання повторних ремісій. На цьому етапі розгорнутий клінічний аналіз крові проводиться 1 раз в тиждень і, крім того, 1 раз на 2 тижні. дитина повинна бути оглянутий лікарем. Лейкопенія до 2,5X109/ Л не є протипоказанням для проведення підтримуючої терапії. Терапію необхідно переривати при зниженні рівня лейкоцитів до 1х10 + 9 / л. Показаннями до тимчасову відміну, зниження дози або виключення з комбінації одного цитостатичного препарату можуть служити гострі інфекційні захворювання, гіпертермія, стоматит, діарея.
Не менш важливим елементом на даному етапі є психотерапія. Дитині необхідно створити умови, при яких підтримувався б нормальний емоційний тонус. Важливо зберегти спілкування і гри з однолітками, відвідування дошкільних установ і навчання в школі, вирішуються легкі фізичні навантаження. Але одночасно слід пам`ятати про те, що ряд факторів може призвести до загострення лейкозного процесу. Тому таким дітям не показані перебування на сонці, проведення профілактичних щеплень, рентгенологічні методи дослідження, застосування з лікувальною метою лікарських засобів, що володіють побічною дією на кровотворення, перегрівання, переохолодження, фізична або розумова перевтома. Позитивним є те, що підтримуюча терапія проводиться в амбулаторних умовах і тому звичайна домашня обстановка, звичне оточення також впливають на психологічний статус дітей. На сучасному етапі велике значення в підтримці тривалої ремісії, крім поліхіміотерапії, займає імунотерапія. Поєднання цих двох методів сприяє подовженню ремісії у хворих на гострий лейкоз.
Складне завдання ставиться перед лікарем у разі рецидиву гострого лейкозу. Отримати ремісію рецидиву набагато важче, ніж в первинно активній фазі, однак при гострому лімфобластний лейкоз у дітей цю умову можна виконати.
Виникнення рецидиву свідчить про розвиток рсзнстентності до застосовуваних антілейкозним препаратів. Тому лікування рецидиву необхідно починати, використовуючи нову комбінацію цитостатичних препаратів, які не застосовувалася під час підтримуючої терапії. Рецидив захворювання, як правило, протікає більш агресивно, ніж початок хвороби, з швидкою прогресією клініко-гематологічних симптомів. При відповідних показниках гемограми на ранніх етапах виправданою є «жорстка» поліхіміотерапія, яка може допомогти лікувати рецидив. При наявності екстрамедулярних вогнищ лейкозного процесу цитостатичні препарати поєднують з локальної променевої терапією. Якщо нові програми хіміотерапії не дають ефекту, переходять на щадну терапію, яка підтримує стан клінічної компенсації. При розвитку під час рецидиву лейкозної гіпоплазії кровотворення, що супроводжується лейкопенією, тромбоцитопенією, анемією, використання цитостатичних препаратів значно обмежена, а іноді і неможливо. У таких випадках можлива тільки терапія глюкокортикоїдних гормонами, а згодом - вкрай обережне приєднання одного цитостатичного препарату. Виникнення рецидиву є несприятливим прогностичним ознакою, хоча ремісію можна отримати, але, як правило, вона коротше першої.
