Анемії, пов`язані з пригніченням проліферації клітин кісткового мозку - практична гематологія дитячого віку
АНЕМІЇ, пов`язаний з пригніченням ПРОЛІФЕРАЦІЇ клітин кісткового мозку (гіпопластична І апластична анемія)
Гіпо- і апластичні анемії об`єднують гетерогенну групу захворювань, основною ознакою яких є пригнічення кістковомозкового кровотворення. Гіпо- і апластична анемії виділені в якості самостійної нозологічної форми у всіх сучасних класифікаціях анемій.
В даний час єдиної теорії етіопатогенезу гіпопластична анемія не існує. Тим часом, цілий ряд вітчизняних і зарубіжних дослідників висунули положення, що розкривають деякі механізми захворювання. Так, є велика кількість матеріалів, які свідчать про значення токсичного ураження кісткового мозку хімічними і фізичними факторами. До хімічних агентів в першу чергу відносять різні барвники, пари ртуті і кислот, бензин, бензол і його похідні, препарати вісмуту та ін. У виникненні гипопластических анемій можливою причиною може бути ряд лікарських речовин: левоміцетин, знеболюючі та жарознижувальні засоби, сульфаніламіди, стрептоміцин, тетрациклін, барбітурати та ін. Разом з тим, переконливих даних про те, що лікарські речовини призводять до розвитку гіпопластична анемія у дітей, немає.
До числа фізичних чинників, які грають роль у виникненні гіпоплазії кісткового мозку, перш за все слід віднести іонізуючу радіацію.
У повоєнні роки була відзначена аліментарно-токсична апластична анемія, пов`язана з вживанням в їжу перезимували в полі злаків, які внаслідок розмноження цвілевих грибів містили токсичні речовини з групи кумаринів.
З вище наведеного випливає, що гіпопластична анемія - поліетіологічне захворювання і у виникненні її велику роль грають не причинні фактори, а індивідуальна реактивність організму. Безсумнівно значення і спадкових факторів, про що свідчать спадкові форми захворювання.
Слід зазначити, що у дітей тільки в 10-20% випадків можна встановити конкретну причину захворювання, в інших спостереженнях чинник, що призводить до ураження гемоцитопоез, невідомий. Такі форми гіпопластичний анемії називають ідіопатичним.
Патогенетичні механізми виникнення гіпопластична анемія вимагають подальшого вивчення. Серед відомих існує імунологічна концепція походження деяких гипопластических анемій. Вона заснована на непрямих ознаках - виявлення у деяких хворих антитіл до клітин периферичної крові і кісткового мозку, в тому числі проти попередників еритроцитів.
На думку більшості авторів, функціональний стан Т-і В-систем лімфоцитів значно не порушено. Однак є різке виснаження резервного пулу клітин, що призводить до зниження імунологічної реактивності організму (Н. А. Торубарова, А. Г. Алдару, 1975- Н. І. Бурка, 1979). При вивченні лімфоїдної популяції при гипопластических анеміях виявлено виснаження Т-клітинного пулу і незвичайне поєднання Т- і В-клітинних маркерів (Н. А. Торубарова, Н. В. Замараєва, 1982). Ці зміни відображають порушення імунологічного дозрівання клітин-попередників лімфоцитів, і є, мабуть, наслідком прогресування захворювання, а не первинними дефектами.
На сучасному етапі гіпопластична анемію розглядають як захворювання, в основі якого лежить ураження гемоцитопоез на рівні самих ранніх попередників гемоцитів, можливо навіть стовбурової клітини (Ф. Е. Файнштейн і співавт., 1979- Tomas і співавт., 1978). Це припущення грунтується на факті гноблення всіх трьох паростків кровотворення і підвищення вмісту ендогенних гемоцітопоетінов. При дослідженні колонієутворюючих здібності кісткового мозку в культурі in vitro відзначено значне її зниження, що свідчить про зменшення пулу стовбурових клітин (В. А. Алмазов, А. А. Шишков, 1976- Ф. Е. Файнштейн і співавт., 1979- Е. D. Thomas і співавт., 1977- М. S. Cline, 1978). Важливе значення у виникненні гіпопластична анемія також має ураження кровотворної строми, що створює микроокружение стовбурових клітин і є регулятором процесів проліферації і диференціювання (Н. А. Торубарова, 1977- Е. D. Thomas і співавт., 1977- В. Speck, 1986). При важкому ураженні кровотворної строми поліпотентні клітини повністю втрачають здатність до проліферації (F. Fried, 1976).
Результати дослідження клітинної кінетики при гіпопластичний анемії свідчить про неефективне ерітроцітопоез (Г. І. Козинець і співавт., 1982). Головний функціональний дефект елементів кровотворення полягає в порушенні процесів проліферації, що підтверджують цітофотометріческіе дослідження кісткового мозку (А. Н. Карпов, 1969- Т. Г. Сукіасова, 1977). Одночасно виникають порушення внутрішньоклітинного обміну, подовжується процес дозрівання гемоцітопоетіческіх елементів. При оцінці неефективного ерітроцітопоеза відзначено накопичення клітин, що знаходяться на ранніх етапах диференціювання (Г. І. Козинець і співавт., 1982). Отже, при гипопластических анеміях порушуються процеси синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до гальмування проліферації і диференціювання гемоцитів. Поряд з ерітроцітопоез страждають лейкоцітопоез і тромбоцитопоез.
Одним з патогенетичних механізмів гіпопластична анемія є зменшення тривалості життя еритроцитів (М. М. Куликов і співавт., 1975), що супроводжується кісткомозкові гемолизом їх.
Механізм підвищеного гемолізу еритроцитів має кілька ланок, які можуть діяти ізольовано або поєднуватися один з одним. З них основними є зниження активності ферментів еритроцита, зміна типу гемоглобіну і імунні процесу.
Виділяють спадкові та набуті гипопластические анемії. Серед придбаних гипопластических станів кровотворення розрізняють гостру апластичну анемію і гіпопластична анемію з гострим, підгострим і хронічним перебігом (І. В. Кошель, 1981).
Придбана гіпопластична анемія частіше зустрічається в шкільному, рідше в старшому дошкільному віці. Більшість дітей до захворювання вважаються практично здоровими. При первинній діагностиці гіпопластична анемія іноді важко визначити форму анемії (гостра, підгостра, хронічна), так як встановлюється депресія гемоцитопоез має подібну картину при всіх формах. Остаточно питання може бути вирішене тільки при тривалому спостереженні за хворим. Однак є ряд клінічних та гематологічних особливостей кожної з форм гіпопластична анемія.
Гостра апластична анемія характеризується раптовим початком і бурхливо прогресуючим перебігом, різко вираженим геморагічним синдромом і септико-некротичними явищами. Рано розвиваються некротичні ураження слизових оболонок, часто виникає некротична ангіна, рідше - некрози шкіри, наростають явища загальної інтоксикації. Гостра гіпопластична анемія має більш тривалий перебіг, ніж гостра аплазія, і менший ступінь ураження кровотворення на початкових етапах захворювання. Однак протягом кількох місяців захворювання швидко прогресує. Наростають блідість, слабкість, посилюється геморагічний синдром, прогресують некротичні ураження слизових оболонок.
Подострая гіпопластична анемія починається більш поступово. Відзначаються блідість шкіри, загальна слабкість, нездужання, головний біль, запаморочення, підвищується температура, частіше до субфебрильної і хвилеподібними підйомами до 38-39 ° С. Особа набуває одутлуватий вид, відзначається пастозність кінцівок. На шкірі з`являються геморагічні висипання, до них приєднуються носові, ясенні кровотечі, можлива гематурія, у дівчаток в пубертатному періоді можуть бути маткові кровотечі.
Хронічна гіпопластична анемія характеризується тривалим перебігом. Захворювання розвивається поволі, в деяких випадках буває важко встановити його початок. Найбільш ранніми клінічними ознаками є поступово наростаюча слабкість, швидка стомлюваність, зниження апетиту і працездатності, шкіра бліда, з сіруватим або восковим відтінком. Температура може тривалий період залишатисянормальною, іноді відзначається субфебрилітет. Геморагічний синдром, некротичні ураження шкіри і слизових оболонок спостерігаються значно рідше, ніж при гострому і підгострому варіантах, в основному вони виражені в період загострення і в термінальній фазі процесу.
При всіх варіантах перебігу гіпо- та апластичної анемії периферичні лімфатичні вузли і селезінка, як правило, не збільшені.
При загальних некрозах в порожнині рота, зіва може бути невелике збільшення і болючість підщелепних лімфатичних вузлів.
У клініці придбаної гіпо- та апластичної анемії одним з провідних є геморагічний синдром, значно ускладнює перебіг процесу і часто призводить до летального результату в зв`язку з крововиливами в життєво важливі органи (головний мозок, серце та ін.). Слід зазначити, що найбільші зміни в системі гемостазу спостерігаються при гострих і підгострих варіантах захворювання і менш виражені - при хронічних. В основі патогенезу кровоточивості лежать підвищення проникності судинної стінки, порушення тромбоцітопоеза і зміни в системі згортання крові.
У розгорнутій фазі захворювання у більшості пацієнтів виявляють розширення меж відносної серцевої тупості вліво, глухість тонів, систолічний шум, тахікардію, артеріальну гіпотензію. Аритмії спостерігаються рідко. Старші діти можуть відзначати біль в області серця, «почуття завмирання». Інтенсивність зазначених симптомів обумовлена анемічній гіпоксією і інтоксикацією.
В органах дихання специфічних змін немає. Гіпопластична анемія часто ускладнюється пневмонією, яка в багатьох випадках є причиною летального результату.
Закономірних порушень з боку травного тракту не спостерігається. У деяких дітей при різко вираженій кровоточивості періодично виникають біль у животі (найімовірніше, пов`язана з крововиливами в слизову оболонку кишок, очеревину) блювота, іноді шлунково-кишкові кровотечі, гематурія, крововиливи в очне дно.
У периферичної крові визначають анемію, частіше нормохромного типу при гострому перебігу, з тенденцією до гіперхромією - при підгострому і нормогіперхроміі - при хронічному перебігу. При вираженому геморагічному синдромі у деяких хворих колірний показник знижений.
Ступінь анемії залежить від періоду хвороби і характеру течії: помірна - в початковий період, різко виражена - в розпал захворювання і вкрай важка - в термінальній фазі. У багатьох хворих виявляють анізоцитоз і пойкілоцитоз.
Характерною ознакою гіпо- та апластичної анемії є відсутність регенеративних симптомів - зменшення кількості ретикулоцитів (навіть при важкому ступені анемії в периферичної крові нормоцити не народжуються). Кількість лейкоцитів в периферичної крові знижений, лейкопенія вельми стійка, навіть в разі приєднання вто річної інфекції. Лейкоцитарна формула набуває агранулоцитарної характер, визначають нейтропенія, відносний лімфоцитоз до 80-95%. ШОЕ значно збільшена - від 20 до 70-80 і навіть 90 мм / год. Одним з провідних ознак гіпопластична анемія є тромбоцитопенія. Анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія зазвичай максимально виражені при гострій апластичної анемії.
При дослідженнях кісткового мозку знаходять збіднення його клітинними елементами, затримку дозрівання клітин еритро-, лейко- і тромбоцітопоеза, про що можна судити на підставі не тільки перегляду мазків кісткового мозку, але і підрахунку абсолютної кількості клітин. Зазначені зміни більш виражені при гострій апластичної анемії. На думку М. Г. Абрамова (1979), дослідження пунктату кісткового мозку не є вирішальним методом діагностики гіпо- та апластичної анемії. Це обумовлено поступовим розвитком процесу, який в останню чергу захоплює плоскі кістки, в тому числі грудину. Навіть при значному ураженні кісткового мозку при пункції можна потрапити в осередок зберігся гемоцитопоез, що створює помилкове уявлення про достатній кровотворенні. Тому найбільш важливе діагностичне значення має прижиттєве гістологічне дослідження кісткового мозку, при якому визначають його спустошення, заміщення кістковомозковою паренхіми жировою тканиною.
Найбільш сприятливий прогноз спостерігається при хронічній гіпопластична анемія, яка відрізняється порівняно спокійною течією, періодично наступаючими загостреннями з подальшими ремісіями різної тривалості під впливом проведеної терапії. На думку Н. С. Турбіної (1977), у дорослих несприятливі прогностичні ознаки такі: рівень гемоглобіну нижче 50 г / л, кількість лейкоцитів периферичної крові менш 1,5Х109/ Л, в лейкограмме кількість нейтрофілів менше 20%, а лімфоцитів - понад 60%, в миелограмме лімфоцитів більше 50%. Несприятливими ознаками також є виражена кровоточивість і приєднання інфекційних ускладнень. У дітей на несприятливий прогноз вказують нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів менше 0,2Х109/ Л) і кількість лімфоцитів в миелограмме більше 85% (S. Lief і співавт., 1975).
При діагностиці гіпо апластичної анемії вельми важливо враховувати гематологічні захворювання, в першу чергу гострий лейкоз, що протікає з лейкопенією, спадкові та набуті гемолітичні анемії, идиопатическую тромбоцитопенічна пурпура.
Основними критеріями є клінічна картина, результати дослідження периферичної крові, пунктату кісткового мозку, а також трепанобиопсия, завдяки якій виявляють скорочення плацдарму кровотворення і жировій інфільтрації кісткового мозку.
У лікуванні гіпо- і апластичної анемії використовують як консервативні, так і оперативні методи. Терапія може бути успішною тільки в тому випадку, якщо вона комплексна і проводиться протягом тривалого часу. І. В. Кошель і співавтори (1984) вказують на необхідність своєчасної госпіталізації (1-2 міс. Від початку захворювання) в спеціалізовану гематологическую клініку. При госпіталізації через 3 міс. і більше від початку захворювання прогноз у більшості дітей поганий.
В даний час хороші результати терапії отримані при використанні анаболічних і кортикостероїдних препаратів. У лікуванні гіпопластична анемія глюкокортикоїдних гормони застосовують давно - вони зменшують симптоми кровоточивості, знижують вироблення антитіл. Однак слід пам`ятати, що кортикостероїдні гормони володіють катаболическим дією і пригнічують процеси проліферації. Більш ефективними в плані впливу на кровотворення виявилися андрогени, які стимулюють ниркову продукцію еритропоетину, діють на кінетику стовбурових лежать клітин, сприяючи виходу їх з фази спокою. У педіатричній практиці намагаються застосовувати анаболічні гормони, які мають найменшої андрогенної активністю: діанобол, неробол у добовій дозі 1 мг / кг маси, ретаболіл 1 мг / кг маси на ін`єкцію один раз в тиждень, оксіметанол в дозі 2-4 мг / кг маси тіла в добу. Анаболічні гормони доцільно застосовувати тривало, протягом 6-8 міс. Глюкокортикоїдних гормони призначають в дозі 1-2 мг / кг маси тіла протягом 2-4 тижнів. з наступною поступовою відміною.
Традиційна консервативна терапія включає застосування вітамінів групи В (тіаміну, піридоксину, ціанокобаламіну), фолієвої, аскорбінової кислоти, рутина, солей кальцію, дицинона. Лікувальний ефект дають переливання еритро-, тромбоцитопенія, лейкоцитарної маси. Незважаючи на швидкий ефект при купировании гострих синдромів, до призначення гемотрансфузій необхідно підходити диференційовано, так як вони згодом пригнічують гемоцитопоез, підсилюють гемосидероз, провокують ранні і пізні гемотрансфузійні ускладнення.
Показаннями до проведення гемотрансфузій є рівень гемоглобіну нижче 80-90 г / л і кількість еритроцитів нижче 3 * 1012/ Л. У зв`язку з наявністю гемосидероза при хронічній гіпопластична анемія застосовують десферал, який зв`язує і виводить з організму надлишки заліза.
Комплексна терапія гіпопластична анемія включає також спленектомію. За даними інституту педіатрії АМН СРСР (1981), у 90% дітей з благополучним результатом захворювання була проведена спленектомія. В даний час всім хворим, крім дітей з гострою аплазией, рекомендується ця операція. Причому ефективність спленектомії тим вище, чим раніше вона виконана. При важкому гострому перебігу гіпопластична анемія оптимальними термінами для операції є перші 1-3 міс. від початку захворювання (І. В. Кошель і співавт., 1984).
Спленектомія виявляється досить ефективною, якщо в передопераційний і подальший післяопераційний період хворий отримує комплекс консервативної терапії.
При гострій апластичної анемії спленектомія не відображено. Можливе збільшення дози гормональних препаратів, але без подовження курсу, призначення цитостатичних засобів, антилимфоцитарного глобуліну (Т. Hanada і співавт., 1987).
Спеціальну терапію обов`язково поєднують із загальними заходами, що включають повноцінне харчування, перебування на свіжому повітрі, в гострий період - строгий постільний режим. Хворих гипопластической анемією необхідно утримувати в умовах максимальної асептики. При приєднанні вторинних інфекційних ускладнень призначають антибіотики.
В даний час перспективним методом лікування є пересадка кісткового мозку, підібраного по системі HLA і MLe.
У хворих з доведеним імунним генезом гіпопластична анемія • з успіхом застосовують антилімфоцитарну глобулін, що пригнічує синтез антитіл.
Під час ремісії діти підлягають диспансерному спостереженню як дільничного педіатра, так і гематолога. В амбулаторних умовах продовжують підтримуючу терапію анаболічними препаратами. Дітей необхідно оберігати від інфекцій. При задовільному стані дитина може відвідувати школу, але необхідні зменшення навчального навантаження, звільнення від фізкультури і фізичного праці.
