Лімфогранулематоз - практична гематологія дитячого віку
глава III
ЗЛОЯКІСНІ ЛІМФОМИ
ЛІМФОГРАНУЛЕМАТОЗ
Лімфогранулематоз - злоякісне пухлинне захворювання лімфатичної системи. За сучасними уявленнями, лімфогранулематоз відносять до групи пухлинних захворювань системи крові - гемобластозам. Захворювання характеризується гіперплазією лімфоїдної тканини з наявністю атипових клітин Березовського-Штернберга.
У дітей лімфогранулематоз по частоті займає друге місце після гострого лейкозу серед гемобластозів і перше - серед злоякісних лімфом. Захворюваність на лімфогранулематоз у віковому аспекті має два піки. Один з них припадає на дитячий вік, другий - на середній вік 50 років і більше. У дітей захворювання реєструється в будь-якому віці, але дуже рідко у грудних і дітей перших двох років життя. У дітей також спостерігаються піки захворюваності лімфогранулематозом. Найбільших величин захворюваність досягає у віці 4-6 років і 12-14 років. Ця закономірність, можливо, пояснюється особливостями дитячого організму: розвиток лімфатичної системи, гормональна перебудова, імунологічна реактивність. У віковому проміжку від 5 років до періоду статевого дозрівання лімфогранулематоз частіше зустрічається у хлопчиків, потім ці показники вирівнюються. Статеві відмінності знову виявляються в зрілому віці, чоловіки хворіють частіше.
Є певні географічні особливості поширення лімфогранулематозу. Відносно рідко захворювання реєструється в Японії, при цьому відсутні вікові піки. У США рівень захворюваності високий, частіше хворіють діти з сімей з низьким соціально-побутовим рівнем. Захворюваність реєструється частіше серед міського населення, ніж серед сільських жителів.
Етіологія і патогенез лімфогранулематозу до теперішнього часу остаточно не вивчені.
Спроби виділення інфекційного початку - вірусу - не дали достовірних результатів. В даний час в рішенні питань можливої вірусної етіології лімфогранулематозу відводиться місце вивченню герпетичного вірусу Епштейна-Барра. Показано онкогенное дію вірусу на приматах.
Інфікування вірусом Епштейна-Барра відбувається в ранньому дитячому віці. Тому у людей визначають титри антитіл до антигену вірусу. Результати досліджень показали, що у хворих на лімфогранулематоз титри антитіл значно вище, ніж у здорових (Н. П. Мазуренко, В. Н. Стьопіна, 1978- P. Н. Levine, 1974). Причому у дорослих на відміну від дітей простежується зв`язок рівня антитіл з перебігом захворювання: несприятливий клінічний перебіг супроводжується високим рівнем антитіл. Автори припускають, що інфікування дітей великою дозою вірусу Епштейна-Барра, що володіє імунодепресивними властивостями, на тлі лабільною иммунореактивности організму дитини має значення в етіопатогенезі лімфогранулематозу.
Імунологічні дослідження переконливо свідчать про наявність дефектності клітинного (Т-лімфоцити) ланки імунітету. У хворих на лімфогранулематоз виявлено достовірне зниження реакції бластной трансформації і розеткоутворення з еритроцитами барана. Відзначається порушення шкірної реактивності до туберкуліну, що також свідчить про дефект клітинного імунітету.
Найбільш визнаною в даний час є теорія пухлинного генезу лімфогранулематозу. Ця думка базується на прогресивному перебігу процесу, дисемінації вогнищ з ознаками інфільтративного росту, поліморфізм клітин Березовського-Штернберга. Пухлинна прогресія прилімфогранулематозі має певні особливості. На відміну від злоякісних «неходжкінських» лімфом лімфогранулематоз не переходить в інші форми, в тому числі в гострий лейкоз. Лімфогранулематоз не є первинно генералізованим процесом. Його розглядають як пухлинне захворювання з уніцентріческом походженням. Надалі процес поширюється, метастазуючи з первинного вогнища. Генералізація процесу йде головним чином по лімфатичних шляхах, проте можливий і гематогенний шлях. Пухлинна прогресія прилімфогранулематозі, подібно хронічного мієлолейкоз, проходить два етапи. Перший етап - доброякісний, передбачає наявність моноклональной пухлини. На другому етапі розвивається поліклоновой, що призводить до озлокачествлению процесу. Закономірності пухлинної прогресії важливі для розуміння перебігу та клінічних форм лімфогранулематозу, що в свою чергу визначає методи лікування. Визнання уніцентріческом походження лімфогранулематозу ставить дуже важливе питання про шляхи метастатичного поширення процесу. Ряд авторів припускають, що метастазування з первинного вогнища в найближчі групи лімфатичних вузлів здійснюється по лімфатичних шляхах в проксимальному напрямку від периферії до центру тіла. На думку А. Апаткова (1976), при первинному ураженні шийних лімфатичних вузлів метастазування йде в надключичні лімфатичні вузли, частіше вправо. Від пахових лімфатичних вузлів процес поширюється переважно в лімфатичні вузли надключичной області. Таким чином, лімфатичні вузли надключичной області є як би перехрестям поширення процесу. Вивчення шляхів метастазування пухлинного процесу послужило основою в розробці радикальної програми опромінення.
У ряді випадків встановлено і гематогенний шлях поширення, коли клітини Березовського-Штернберга виявляли в периферичної крові і просвіті кровоносних судин.
Певне місце у виникненні лімфогранулематозу мають генетичні чинники. При цитогенетичних дослідженнях в клітинах Березовського-Штернберга виявлено атиповий розподіл хромосом (псевдодіплопія) при нормальному за кількістю наборі. Частими знахідками при захворюванні є анеуплоідія, полиплоидия. Є певна кореляція вираженості хромосомних поломок з клініко-морфологічними ознаками лімфогранулематозу.
Патологічний субстрат захворювання - гранульома. Морфологічна структура гранульоми змінюється в залежності від стадії процесу.
Причому гістологічна та цитологічна картини ураження лімфатичних вузлів не завжди дають аналогічну морфологічну характеристику. Цитологічні дослідження пунктатів лімфатичних вузлів свідчать про строкатому клітинному складі (Е. Н. Мосягина, Н. А. Торубарова, Е. Б. Володимирська, 1981). Зустрічаються лімфоцити, плазматичні клітини, еозинофільні і нейтрофіли. На тлі поліморфноклеточние картини виявляють клітини Березовського-Штернберга, які вважаються патогномонічним ознакою лімфогранулематозу. Гігантські клітини Березовського-Штернберга характеризуються великими розмірами - від 25-30 мкм до 70-80 мкм. Клітини неправильної форми, багатоядерні. Ядра поліморфні, містять ядерця, займають більшу частину ядра. Цитоплазма слабо базофильна. Чітких уявлень про походження клітин Березовського-Штернберга немає. Одні автори вказують на можливість утворення гігантських клітин з лімфоїдних попередників, інші наполягають на їх гістіоцитарно-макрофагальної походження. В результаті імунологічних досліджень встановлено, що клітини Березовського-Штернберга несуть на поверхні імуноглобуліни. Це дозволяє припускати В-клітинне походження гігантських клітин, а лімфогранулематоз розцінювати як В-клітинне лімфопроліферативних захворювання. Для клітин Березовського-Штернберга характерна висока активність ферментів - кислої фосфатази, а-нафтілацетат естерази, СДГ, ЛДГ. Однак цитологічна картина не відображає всіх змін, що відбуваються в лімфатичних вузлах. Тому в основу морфологічної класифікації лімфогранулематозу покладені гістологічні особливості лімфатичних вузлів.
В даний час найбільше визнання отримала Rye-класифікація (1966), в основі якої лежить класифікація, запропонована R. J. Lukes, J. J. Butler, Е. Hicks (1966). Дана Гистоморфологические класифікація дає прогностичну інформацію і виходить з кількісного співвідношення клітинних елементів, а також характеру склерозу в ураженому лімфатичному вузлі. Виділяють чотири гістологічних варіанти лімфогранулематозу: 1) лимфоидное переважання (лімфогістіоцитарні) - 2) нодулярний склероз- 3) змішано-клеточний- 4) лімфоїдневиснаження. Лімфоїдне переважання характеризується вираженою проліферацією і інфільтрацією зрілими лімфоцитами і в меншій мірі - гістіоцитами. Еозинофільні гранулоцити, нейтрофільні лейкоцити, плазматичні клітини зустрічаються рідко. Нечисленні і клітини Березовського-Штернберга. При осередкової інфільтрації в лімфатичному вузлі утворюються вузлики - нодулярна форма. Інфільтрація лейкоцитами і гістіоцитами може носити дифузний характер, в цьому випадку малюнок лімфатичного вузла стирається - розвивається дифузна форма.
Склеронодулярний варіант (нодулярний склероз) характеризується утворенням колагенових тяжів, які фрагментують лімфатичний вузол на окремі вузлики (нодулі), що містять клітини Березовського-Штернберга. Поряд з цим зустрічаються лакунарні клітини. Лакунарна клітина має дольчатое ядро і широку бліду цитоплазму, яка під дією формаліну скорочується, утворюючи порожні місця - лакуни. Лакунарні клітини специфічні для склеронодулярного варіанти лімфогранулематозу.
При змішано-клітинному варіанті відзначаються наявність склерозу і поліморфний клітинний склад. Характерно велика кількість клітин Березовського-Штернберга. Є скупчення еозинофілів, плазматичних клітин, гістіоцитів, нейтрофілів, лімфоцитів, фібробластів. Тканина лімфатичного вузла на розрізі має строкатий вигляд. Можуть зустрічатися вогнища некрозу.
Варіант з лімфоїдним виснаженням включає два різновиди - дифузний фіброз і ретикулярну форму, для яких характерне значне зменшення числа лімфоцитів або повна їх відсутність. При дифузному фіброзі відзначається безладне розростання волокнистої сполучної тканини у вигляді грубих тяжів. Клітинний склад зменшений і збіднений, в основному зустрічаються ретикулярні клітини і клітини Березовського-Штернберга.
При ретикулярної формі фіброз помірно виражений. Характерно велика кількість типових і атипових гігантських клітин, велика кількість ретикулярних клітин.
Кожен варіант лімфогранулематозу є певним етапом розвитку пухлинного процесу. Морфологічна картина, встановлена в момент діагностики, не є застиглою кінцевою формою. Пухлинна прогресія від доброякісного до злоякісного періоду веде до переходу одного варіанта захворювання в інший. Прогресування процесу морфологічно виражається розвитком фіброзу, збільшенням кількості клітин Березовського-Штернберга, зменшенням числа лімфоцитів. Велике значення при цьому відводиться лімфоцитам як імунокомпетентним клітинам. Зменшення кількості лімфоцитів обумовлює ослаблення імунітету і швидку генералізацію патологічного процесу. Гістологічні варіанти відображають цю прогресію: лимфоидное переважання - змішано-клітинний варіант - лімфоїдневиснаження. Морфологічна класифікація відображає не тільки гістологічну картину захворювання, але також дає клінічну і прогностичну інформацію.
Найбільш сприятливий прогноз при лімфогістіоцитарного варіанті лімфогранулематозу. Як правило, він відповідає I стадії захворювання, характеризується повільним, багаторічним плином. Процес довгий час залишається стабільним, що створює сприятливі передумови для успішної терапії. При Нодулярний склерозі захворювання також має хороший прогноз. Для цього варіанту характерне ураження лімфатичних вузлів середостіння. Процес довгий час залишається локалізованим, розвивається повільно, генералізація розвивається пізно. Змішано-клітинний варіант частіше спостерігається при III стадії лімфогранулематозу, що відповідає генерализованному процесу. Характерно швидке прогресування, прогноз несприятливий. Особливо гострий перебіг відзначається при варіанті з лімфоїдним виснаженням. У цьому випадку прогноз найменш сприятливий з усіх гістологічних форм. Морфологічна класифікація має зв`язок з клінічним перебігом захворювання, однак вона не може повністю відобразити ступінь поширення процесу і служити визначальним чинником у виборі методів лікування.
Для цих цілей служить клінічнакласифікація лімфогранулематозу.
В основу клінічної класифікації покладено різні принципи: локалізація процесу, клінічний перебіг, ступінь інтоксикації і ін. В даний час загальновизнаною є клінічна класифікація лімфогранулематозу, прийнята в 1965 р на міжнародних симпозіумах в Парижі і Нью-Йорку.
Відповідно до цієї класифікації, виділяють наступні стадії хвороби:
- стадія (локальна форма) - поразка однієї або двох суміжних груп лімфатичних вузлів, розташованих по одну сторону діафрагми.
- стадія (регіонарна форма) -Поразка двох або більше несуміжних груп лімфатичних вузлів, розташованих по одну сторону діафрагми.
- стадія (генералізована форма) -Поразка різних груп лімфатичних вузлів, розташованих по обидві сторони діафрагми.
- стадія (дисемінована форма) - поразка екстранодальних органів - печінки, легеневої тканини, плеври, кісткової тканини, шкіри, нирок із залученням до процесу лімфатичних вузлів або без цього.
Кожна стадія хвороби в залежності від наявності або відсутності загальних клінічних симптомів підрозділяється на дві підгрупи: А - відсутність загальних симптомів інтоксікаціі- Б - наявність одного або декількох загальних симптомів. До них відносяться: температура тіла не нижче 38 ° С протягом 5 днів або тривалий субфебріллітет, профузний нічний піт, генералізований свербіж шкіри, падіння маси тіла більш ніж на 10%.
В даний час в перебіг хвороби почали виділяти біологічні ознаки активності процесу: «а» - відсутність ознак, «б» - наявність ознак біологічної активності: збільшення ШОЕ більше 30 мм / год, лейкоцитоз, гиперфибриногенемия, зниження рівня сироваткового заліза, підвищення гаптоглобина і церулоплазміну. Біологічні ознаки активності важливі перш за все в плані загальної діагностики, оскільки вони, передуючи розвитку клінічної симптоматики лімфогранулематозу, допомагають рано розпізнати рецидив захворювання.
У 1971 р на конференції в Енн Арбор були внесені корективи в Міжнародну класифікацію лімфогранулематозу, що передбачають інформацію про екстранодальна локалізації процесу. Екстранодальна локалізацію процесу позначають буквою Е. При наявності локалізованого вогнища процес розцінюють не як диссеминацию, а як прояв відповідної стадії лімфогранулематозу. При цьому відзначають, що є поодинокий вогнище екстранодальна локалізації - це - Аб, ШЕ-Бб. Якщо при III стадії захворювання є ураження селезінки, це позначають буквою S - IIIS Бб. При характеристиці 4 стадії лімфогранулематозу вказують конкретну локалізацію процесу: знаком «+» позначають наявність вогнища, знаком «-» - його відсутність. Різні органи мають відповідне буквене позначення: N - лімфатичні вузли, Н - печінку, М - кістковий мозок, L - легке, Р - плевра, О - кістки, D - шкіра. Розгорнутий діагноз виглядає наступним чином: лімфогранулематоз IVn + s + m + l + p-d-o- Бб. Таким чином, в класифікації відображені загальні клінічні ознаки, активність і поширеність процесу, це робить її прийнятною в практичному використанні для вирішення питання лікувальної тактики. При встановленні діагнозу лімфогранулематозу в історії хвороби необхідно вказувати як клінічний, так і морфологічний варіант захворювання, це дає найбільш повну і різнобічну інформацію про патологічний процес в плані перебігу, результату і перспектив терапії.
Клінічні симптоми лімфогранулематозу досить різноманітні. Вони обумовлені стадією процесу, локалізацією патологічних змін, реактивністю організму. Зазвичай захворювання починається поступово на тлі загального хорошого самопочуття. Перші прояви захворювання характеризуються, як правило, збільшенням ізольованою групи лімфатичних вузлів. У 70-80% дітей процес первинно локалізується в шийних лімфатичних вузлах. Їх гіперплазія частіше носить односторонній характер з поступовим залученням до процесу сусідніх груп. Лімфатичні вузли мають різні розміри, не спаяні між собою і з навколишньою тканиною. Шкіра над ними не змінена. При наявності множинних, розташованих поруч лімфатичних вузлів вони пальпуються, за образним висловом А. А. Киселя, як картопля в мішку. Вузли рухливі, безболісні, щільні, але можуть бути і м`якої консистенції. При нелеченом захворюванні вузли утворюють конгломерати, що досягають великих розмірів. Незалежно від розмірів і переходу процесу на капсулу прилімфогранулематозі не відзначається розпаду лімфатичних вузлів і утворення свищів, за винятком рідкісних випадків гнійного ураження в результаті приєдналася вторинної інфекції.
На другому місці за частотою первинної локалізації патологічного процесу стоять лімфатичні вузли середостіння, за даними різних авторів, - 15-20%. Поразка медиастинальной групи є одним з характерних проявів лімфогранулематозу, що відображає метастатическое поширення захворювання. Клінічна картина медиастинального поразки має певні риси. Діагностика первинних середостіння поразок становить труднощі в зв`язку з тривалим безсимптомним перебігом. Такі форми можуть виявлятися випадково при рентгенологічному дослідженні органів грудної клітини. Стан дітей довгий час залишається задовільним. Надалі з`являються симптоми, зумовлені компресією органів середостіння. Скарги на відчуття тяжкості в грудях, біль у грудній клітці. В результаті здавлення бронхіальних шляхів розвивається задишка, хворих турбує кашель. Патологічні явища посилюються в міру збільшення лімфатичних вузлів. Відзначаються розширення венозної мережі на шкірі грудної клітки, набряк шиї (комір Стокса), виражена задишка, болісний кашель, сильний біль, що іррадіює в грудину, під лопатку, в грудний відділ хребта. Розвивається симптомокомплекс Клода-Бернара-Горнера: птоз верхньої повіки, звуження зіниці, западіння очного яблука. Аускультативні і перкуторний зміни відзначаються при значному збільшенні лімфатичних вузлів. При рентгенологічному дослідженні виявляють розширення тіні середостіння, її контури чіткі поліциклічні чи хвилясті. При значному збільшенні лімфатичних вузлів виявляють так званий симптом труби, коли поперечні розміри серединної тіні однакові в нижньому і верхньому відділах.
У деяких випадках процес первинно локалізується в групі надключичних лімфатичних вузлів. Однак в літературі є думка, що вони залучаються вдруге, будучи як би місцем поширення захворювання.
Патологоанатомічні дослідження підтверджують частоту ураження заочеревинних лімфатичних вузлів. Первинна локалізація процесу в цій групі лімфатичних вузлів відзначається рідко. Зазвичай ураження лімфатичних вузлів заочеревинної області свідчить про генералізації захворювання. При цьому клінічні ознаки дуже убогі. Пальпаторно лімфатичні вузли в черевній області вдається визначити тільки при їх значному збільшенні. Ознаками поразки лімфатичних вузлів черевної порожнини є метеоризм і біль. Іноді вдається виявити чітку болючість при пальпації по ходу брижі. При здавленні кишок розвиваються явища непрохідності.
Рідко процес первинно локалізується в підщелепних, потиличних, пахвових і пахових лімфатичних вузлах. Зазвичай зміни в цих групах відображають генерализацию процесу так само, як і ураження селезінки.
Поразка селезінки - одна з характерних особливостей лімфогранулематозу. За сучасними уявленнями, у дітей селезінка рано залучається до патологічного процесу. При цьому маніфестних симптоми відсутні. Єдиним і надійним критерієм служить збільшення органу, яке визначається пальпаторно, але цей симптом не є постійним. Тобто, отримати достовірну інформацію про поразку селезінки практично дуже складно, хоча це має велике значення, так як визначає стадію процесу.
В даний час діагностичні лапаротомії з спленектомія в 1/3 випадків дозволяють уточнити стадію захворювання. При цьому зазначено, що майже у 40% дітей селезінка залучена в патологічний процес (Л. А. Махонова, В. Є. Поляков і співавт., 1980).
Генералізація лімфогранулематозу супроводжується ураженням нових груп лімфатичних вузлів. Особливістю перебігу лімфогранулематозу у дітей є пізніше розвиток загальних симптомів інтоксикації, які тривалий час зберігається загальний гарний стан. У тому випадку, якщо в клінічній картині з`являються симптоми наростаючої інтоксикації, діти скаржаться на погіршення загального стану, слабкість, млявість. Типовим симптомом лімфогранулематозує лихоманка. Температурна реакція характеризується хвилеподібно, може спостерігатися тривалий субфебрилітет. Температурна крива не має певних закономірностей. У ряді випадків відзначаються денні підйоми температури, лихоманка може спостерігатися вночі.
Нерідко відзначається підвищена пітливість, переважно волосистої частини голови, особливо рясна в нічний час. Батьки звертають увагу, що у дитини мокра голова і подушка. Профузний нічний піт супроводжується загальною слабкістю, неспокійною поведінкою дитини уві сні.
У дітей рідко зустрічається свербіж шкіри як прояв загальної інтоксикації при лімфогранулематозі. Сверблячка може носити генералізований, рідше локалізований характер. У місцях розрахунків спостерігаються запальні явища в результаті приєднання вторинної інфекції. На шкірі зустрічаються неспецифічні зміни у вигляді висипки різного характеру, пігментації, екзем, дерматиту, що обумовлено токсико-алергічними реакціями.
Серед загальних симптомів інтоксикації у дітей можна виділити зниження активності, швидку стомлюваність, погіршення апетиту, прогресивну втрату в масі тіла. Відзначається блідість шкірних покривів, іноді з жовтяничним відтінком, синці під очима, схуднення.
Тривала відсутність загальних ознак інтоксикації в певній мірі ускладнює ранню діагностику захворювання. У той же час особливістю перебігу лімфогранулематозу в дитячому віці є швидка генералізація пухлинного процесу в порівнянні з дорослими.
При дисемінації захворювання клінічні прояви також різноманітні, що обумовлено ураженням різних органів і систем. Казуїстичним випадком є первинне ізольоване ураження печінки (D. Symmers, 1944). При дисемінованому формі лімфогранулематозу ураження печінки відзначається більш ніж у половини хворих. Однак діагностичні можливості виявлення специфічних змін в печінці обмежені. Характер ураження також досить різноманітний - від великих інфільтратів, видимих макроскопічно, до дрібних гранульом, які визначаються тільки мікроскопічно. Спеціальні дослідження функції печінки також недостатньо інформативні. У деяких хворих можна відзначити загальні симптоми, характерні для ураження біліарної системи: гіркота в роті вранці, неприємний запах з рота, нудота, зниження апетиту, жовтяниця. Розвиток жовтяниці погіршує прогноз захворювання. У генезі її виділяють кілька механізмів. Можливе ураження печінки в результаті масивної інфільтрації і деструкції гепатоцитів, що характеризується ознаками паренхіматозноїжовтяниці. При лімфогранулематозі може бути і механічна жовтяниця: розрослися лімфатичні вузли в області воріт печінки ведуть до закупорки жовчних шляхів, що супроводжується характерною клінічною картиною і підвищенням рівня прямого білірубіну. У пізніх стадіях захворювання жовтяниця може бути також обумовлена гемолітичним процесом. У термінальний період захворювання розвивається печінкова недостатність, в ряді випадків - асцит. Рання діагностика ураження печінки має значення як для встановлення стадії процесу, так і для вибору терапевтичної тактики. Певну інформацію дає чрескожная біопсія печінки, але це залежить від ймовірності сліпого попадання в осередок ураження. В даний час біопсію печінки рекомендують проводити під час діагностичної лапаротомії з макроскопічними оглядом доступною частини поверхні печінки.
При лімфогранулематозі спостерігають специфічне ураження легень і плеври. Первинний осередок в легенях зустрічається вкрай рідко, в основному легеневі ураження носять вторинний характер, що свідчить про генералізації процесу, і розцінюються як несприятливий фактор прогнозу. За даними багатьох авторів, легеневі ураження стоять на першому місці серед екстранодулярний локалізацій лімфогранулематозу. Розвиток патологічного процесу в легенях може йти двома шляхами. В одних випадках спостерігається проростання в легеневу тканину з уражених лімфатичних вузлів середостіння. Легеневої процес може також виникати в результаті метастатичного ураження. Специфічних ознак легеневого лімфогранулематозу немає.
Необхідно проводити ретельну клініко-рентгенологічну діагностику для виявлення специфічності або відсутності адресності ураження легень. Лікування в цих випадках має принципові відмінності. При залученні в процес легеневої тканини хворих турбують кашель і задишка. На початку кашель може бути помірним, задишка з`являється при фізичному навантаженні. У міру прогресування процесу ці симптоми посилюються. Виражена задишка спостерігається при здавленні пухлиною великих бронхів, дифузійної милиарной формі метастазування. Диссеминация пухлини в легенях йде як лімфогенним, так і гематогенним шляхом. Освіта великих інфільтратів також призводить до розвитку дихальної недостатності. Іноді спостерігаються розпад і утворення порожнин в легеневій тканині, що супроводжується рясним відділенням мокроти. При цьому може виникнути кровохаркання. При цитологічному дослідженні мокротиння рідко виявляють клітини Березовського-Штернберга. В окремих випадках, переважно у дітей і підлітків, при інтраторакального формі захворювання описана гіпертрофічна остеоартропатия зі змінами кінцевих фаланг пальців рук у вигляді барабанних паличок.
Розвиток плевральної форми лімфогранулематозу також обумовлено двома причинами: переходом патологічного процесу з внутрішньогрудних лімфатичних вузлів на плевру або гематогенним діссемінірованія. При плевральних ураженнях хворі скаржаться на біль у грудній клітці, яка носить розлитої характер без чіткої локалізації. Лімфогранулематоз плеври швидко призводить до розвитку специфічного ексудативного плевриту. Стан погіршується, посилюється задишка, часто діти займають вимушене положення, підвищується температура. Перкуторно і аускультативно визначають типові ознаки плевриту - тупий перкуторний звук, ослаблення або відсутність проведення дихання. Ексудація при специфічному плевриті рясна, після видалення рідина знову швидко накопичується. Плевральна рідина серозного або геморагічного характеру, цитологічних в ній визначаються лімфоїдні і ретикулярні клітини. Можна виявити клітини Березовського-Штернберга, що значно полегшує правильну діагностику. При лімфогранулематозі може розвиватися неспеціфічёскій реактивний плеврит на стороні "ураження лімфатичних вузлів. Він виникає в результаті компресії судинних стовбурів лімфатичної і венозної системи внутрішньогрудних лімфатичних вузлами, що приводять до стазу, при цьому рідина носить характер транссудату.
Пухлинні клітини можуть дисемінований в кісткову тканину. За різними даними, частота ураження кісткового скелета коливається від 3 до 15%. У більшості випадків процес носить вторинний характер внаслідок переходу лімфогранулематозу з довколишніх лімфатичних вузлів на кістку. Можливо гематогенне і лимфогенное метастазування. Найбільш часто вражаються хребет, тазові кістки, грудина, ребра, рідко процес локалізується в довгих трубчастих кістках і кістках черепа. Домінуючим симптомом у клінічній картині є локальна і иррадиирующая біль. Виникнення її пов`язане з поразкою окістя і здавленням периферичних нервових стовбурів. Біль може бути інтенсивною, в зв`язку з чим у хворих різко обмежена рухова активність. При ураженні хребта біль посилюється в положенні на спині і сидячи в результаті компресії, що змушує хворих займати вимушене положення лежачи на животі. При здавленні нервових пучків відзначається иррадиирующая біль по ходу іннервації. Якщо чіткий больовий синдром відсутній, хворобливість можна виявити при пальпації і перкусії кісткового скелета. Над місцем ураження можна відзначити припухлість і місцеву шкірну реакцію. Зазвичай ураження кісткової системи діагностують пізно, вже тоді, коли вони дають розгорнуту клінічну картину. Це обумовлено тим, що рентгенологічне дослідження всього скелета у дітей не проводиться. Тому необхідний систематичний і спрямований пошук, так як рання діагностика сприяє більш успішному лікуванню кісткових уражень.
При лімфогранулематозі можливі ураження шкіри як специфічного, так і неспецифічного характеру. У дітей частіше спостерігаються неспецифічні токсико-алергічні ураження шкіри. Специфічне ураження шкіри було вперше описано F. Gross (1906). Первинний лімфогранулематоз шкіри зустрічається вкрай рідко. Специфічні зміни шкіри обумовлені прямим проростанням Лімфогранулематозная тканини з уражених лімфатичних вузлів, рідше - в результаті лімфогенного діссемінірованія.
На шкірі з`являються вузлики різного розміру - від сочевиці до волоського горіха. Вони локалізуються глибоко в дермі, мають округлу форму, щільну консистенцію, темно-червоний колір. Шкіра навколо них пигментирована. Під час гістологічного дослідження в препаратах виявляють клітини Березовського-Штернберга. Специфічні ураження шкіри можуть носити характер бляшок, виразок. Освіти на шкірі бувають поодинокими і множинними, з переважною локалізацією на спині і кінцівках. Виразки зазвичай невеликих розмірів, глибокі, неправильних обрисів, з щільними краями, дно вкрите гнійно-кров`янисті виділеннями. Специфічні шкірні ураження є несприятливим прогностичним ознакою. Найчастіше при лімфогранулематозі відзначаються неспецифічні шкірні&rsquo- зміни у вигляді різних папули-пустульозні висипів, гіперпігментації, екземи, дерматиту. Характерний клінічний симптом - свербіж шкіри. У більшості хворих на лімфогранулематоз спостерігається генералізована герпесная інфекція. Генералізація обумовлена дефектностью імунологічних систем. Дуже важкий перебіг оперізуючий лишай, що досягає величезних розмірів. Як правило, він виникає в тій області, де розташований основний пухлинний осередок, а потім поширюється по поверхні тіла. Важко, з великою кількістю шкірних висипань, утворенням булл протікає у дітей, які страждають на лімфогранулематоз, вітряна віспа.
При лімфогранулематозі зустрічається ураження травного тракту. Описані випадки первинного лімфогранулематозу, але зазвичай первинні лімфоми травного тракту характерні для злоякісних неходжкінських лімфом. При лімфогранулематозі спостерігається вторинне ураження травної системи в результаті проростання пухлини з сусідніх лімфатичних вузлів. Клінічна картина багато в чому залежить від рівня ураження. Так, при локалізації процесу в стравоході хворі відчувають неприємне відчуття болю за грудиною. Розвиваються розлади ковтання. При ураженні шлунка і дванадцятипалої кишки з`являється нудота, можлива блювота. Так як діти суб`єктивно погано локалізують хворобливість, зазвичай її визначають пальпаторно в надчеревній області. При залученні в процес кишок переважно локалізація відзначається в тонкій кишці, товста кишка прилімфогранулематозі уражається надзвичайно рідко. При пальпаторно дослідженні живота, як правило, патологію не виявляється, так як виявити пухлину можна тільки при її значною величиною. Зазвичай зміни в тонкій кишці носять характер виразкового процесу, це дає типову картину ентериту. Турбують нападоподібний біль в животі, диспепсичні явища. Стілець рідкий, смердючий, іноді з пркмесью крові. У дітей швидко розвиваються виснаження і зневоднення. В результаті гипопротеинемии можливі набряки. При значних розмірах пухлини можуть розвиватися явища часткової або повної непрохідності з наростаючою інтоксикацією, блювотою каловими масами, мізерним кров`яним стільцем. Ускладненням лімфогранулематозу кишок може бути їх перфорація з розвитком перитоніту.
Ниркова патологія при лімфогранулематозі у дітей може бути як специфічної, так і неспецифічної. Специфічний нирковий процес обумовлений Лімфогранулематозная інфільтрацією коркового і мозкового шару нирок, проростанням пухлини по ходу сечоводів. Часто порушення функції нирок пов`язано з порушенням відтоку, викликаного здавленням збільшених внутрішньоочеревинних лімфатичних вузлів. Клінічна симптоматика ниркових поразок мізерна. Тривалий час процес протікає малосимптомний з незначним сечовим синдромом: минуща протеїнурія, мікрогематурія, що зазвичай розцінюють як прояв інтоксикації. Клінічно у хворих відзначається біль у ділянці нирок. Виражені порушення функції нирок - олігоуріяг набряки - виявляють в пізній стадії процесу. Сучасні методи дослідження (урографія, сканування, ренография) дозволяють діагностувати ниркові ураження на ранніх етапах. Дані літератури свідчать про те, що патологія нирок при лімфогранулематозі в основному обумовлена неспецифічним процесом - розвитком амілоїдозу нирок в результаті тривалої інтоксикації. У хворих спостерігається типовий нефротичний синдром - протеїнурія, циліндрурія, гіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, диспротеїнемія. Поступово посилюються набряки обличчя, тулуба, асцит, анасарка. Зростає вміст залишкового азоту крові, розвивається уремія. Швидко прогресує ниркова недостатність, що призводить до летального результату.
При первинній локалізації лімфогранулематозу в лімфоїдної тканини носоглотки (Л. А. Дурнов і співавт., 1979) першим клінічним симптомом є утруднення носового дихання. Далі приєднуються серозно-кров`янисті виділення з носа, носові кровотечі. Змінюється тембр голосу, з`являється гугнявість. Відзначаються біль при ковтанні, поперхивание під час прийому їжі. При огляді носоглотки виявляють горбисту пухлину. У дітей пухлина первинно може локалізуватися в вилочкової залозі. Тривалий час захворювання протікає безсимптомно і випадково виявляється при рентгенологічному дослідженні.
При ураженні хребта процес в основному локалізується в тілі хребців. Клінічно відзначаються біль, обмеження рухів, стомлюваність при сидінні і стоянні. При ураженні нижніх відділів хребта типові слабкість в нижніх кінцівках, парестезії. Для лімфогранулематозу хребта нехарактерно розвиток горба, хоча описані випадки утворення його в шийному і верхнегрудном відділах.
У хворих на лімфогранулематоз до процесу залучається нервова система. Первинні зміни вкрай рідкісні, хоча описаний варіант з первинною локалізацією в головному мозку. Рідше зустрічається вторинне специфічне ураження нервової системи. В основному це неспецифічні вторинні зміни, зумовлені компресією нервових стовбурів і загальною інтоксикацією організму. У дітей спостерігаються вегетативні порушення, різко виражені при тяжкому перебігу захворювання. Характерна ознака-червоний переривчастий дермографизм з тривалим прихованим періодом. Клінічна неврологічна симптоматика різноманітна і обумовлена рівнем, а також локалізацією пухлинного вогнища. При внутрішньочерепних зміни хворі скаржаться на сильний головний біль, безпричинну блювоту. Можливі судоми. Відзначаються симптоми ураження черепних нервів: девіація мови, асиметрія носо-губної складки, окорухові розлади. При зростанні пухлини можливий односторонній екзофтальм. Поразка спинного мозку характеризується наявністю корешковой болю, властивої радикуліту, з типовою іррадіацією. При здавленні спинного мозку внутрішньочеревного лімфатичними вузлами поступово розвиваються провідникові розлади: наростаюча слабкість в нижніх кінцівках, парестезії. При прогресуванні процесу розвиваються парези і паралічі нижніх кінцівок, розлади тазових органів. Поразка верхніх відділів спинного мозку призводить до серйозних неврологічних ускладнень аж до поперечного паралічу. У хворих може спостерігатися компресія плечового сплетення, що характеризується гостро протікає плечовим плекситом з сильним болем і порушенням чутливості. Виражена інтоксикація проявляється вегетативними порушеннями і загальними неспецифічними симптомами.
Як правило, при лімфогранулематозі у дітей кістковий мозок залучається до процесу в пізніх стадіях захворювання і це розцінюють як несприятливий прогностичний ознака. Описані випадки первинного ураження кісткового мозку. При ураженні кісткового мозку захворювання швидко прогресує і призводить до летального результату. Провідні клінічні ознаки такі: панцитопенія - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, геморагічний синдром, зазвичай приєднується вторинна інфекція. Діагностуючи у хворого цитопения, слід пам`ятати, що вона може бути обумовлена депресивним дією променевої та цитостатичної терапії. У цих випадках цитопения носить помірний характер і проявляється в основному лейко- і тромбоцитопенією.
Картина периферичної крові при лімфогранулематозі у дітей різноманітна, хоча специфічних змін не існує. У багатьох хворих визначають помірний лейкоцитоз - в межах 10-20Х109/ Л, рідше число лейкоцитів досягає більш високих цифр. Лейкограма характеризується нейтрофільозом з незначним зрушенням до паличкоядерних форм. У деяких хворих спостерігається еозинофілія, іноді висока - понад 50%. Нейтрофільний лейкоцитоз із зсувом вліво і еозинофілію розцінюють як несприятливий ознака, що вказує на диссеминацию процесу. Еозинофілію також виявляють при рецидив захворювання. При прогресуванні процесу відзначається лімфоцітоіенія, яка свідчить про вираженому дефекті імунологічних систем і також є несприятливим прогностичним ознакою. Частий симптом лімфогранулематозу - збільшена ШОЕ. Анемія у хворих розвивається поступово, носить помірний характер, зазвичай відзначається в пізніх стадіях захворювання. Тромбоцитопенія і геморагічний синдром також можуть відзначатися в пізніх стадіях захворювання, але вельми рідко. Костномозговой пунктат прилімфогранулематозі не має особливих відмінностей від норми за винятком випадків специфічного ураження кісткового мозку, про які говорилося вище.
При лімфогранулематозі специфічне ураження серця зустрічається рідко і виникає в результаті проростання пухлини з медіастинальної лімфатичних вузлів. Клінічна картина при цьому характеризується розвитком ексудативного перикардиту. Значно частіше зміни серцево-судинної системи обумовлені тривалою інтоксикацією. У початкових стадіях захворювання у більшості дітей клінічні ознаки відсутні, вони з`являються лише в міру генералізації процесу і посилення інтоксикації. Об`єктивно визначають тахікардію, приглушення тонів серця, систолічний шум над верхівкою, акцент II тону над легеневою артерією. На електрокардіограмі - ознаки дистрофії міокарда. У пізніх стадіях наростає задишка, приєднуються симптоми серцевої недостатності, гіпотензії.
Лімфогранулематоз у дітей протікає зазвичай злокачественнєє, ніж у дорослих, характеризується швидкою генералізацією пухлинного процесу, але без виражених симптомів інтоксикації. Найбільш злоякісно лімфогранулематоз протікає у дітей грудного віку, хоча захворювання в цьому віці зустрічається рідко. Клінічна картина характеризується явищами диссеминированной стадії. Відзначаються множинні ураження, частим симптомом є шкірні гранульоми. На відміну від дітей старшого віку у грудних виражені тромбоцитопенія і геморагічний синдром. Захворювання протікає гостро, з симптомами інтоксикації. Можливості терапії обмежені віком і вона менш ефективна, ніж у хворих старшого віку.
Основною причиною смерті при лімфогранулематозі є дисемінація пухлини в життєво важливі органи, інтоксикація і приєднання вторинної інфекції (пневмонії, сепсис).
Збільшення лімфатичних вузлів у дитячому віці - широко поширене явище. Цей симптом відзначається у дітей в дебюті багатьох захворювань. Причому лімфогранулематоз займає далеко не перше місце. Основну групу складають доброякісні лимфаденопатии.
Клінічні ознаки лімфаденопатій різноманітні, але мають схожу картину з лімфогранулематозом. Тому важливо за лімфаденопатія не пропустити лімфогранулематоз. Педіатри добре знають часті реакції лімфатичної системи дітей на різні інфекції. Однак вони менш знайомі із злоякісною патологією і відсутність онкологічної настороженості при гіперплазії лімфатичних вузлів у дитини призводить до пізньої діагностики захворювання. Це також обумовлено тим, що у багатьох дітей відсутні симптоми інтоксикації і тривало зберігається збільшення лімфатичних вузлів розцінюють як доброякісний процес. При цьому частою помилкою є призначення теплових і фізіопроцедур, що, як і при будь-якому опухолевом процесі, веде до швидкого прогресування захворювання. Пізня діагностика лімфогранулематозу в значній мірі знижує можливості терапії і погіршує прогноз. Тому при збільшенні лімфатичних вузлів у дитини, проводячи диференціальну діагностику, педіатр завжди повинен пам`ятати про можливість злоякісного процесу. Рання діагностика лімфогранулематозу - запорука успішної терапії.
У дитячому віці вірусна інфекція в тій чи іншій мірі викликає реакцію лімфатичних вузлів. Їх збільшення при інфекційних захворюваннях не є кардинальним ознакою, тому діагностика не представляє труднощі. При краснусі гіперплазія лімфатичних вузлів має типову локалізацію - потилична область, характерна шкірний висип.
При вірусних інфекціях (грип, парагрип, аденовіруси), особливо у часто хворіючих дітей, спостерігається генералізована лімфаденопатія. Причому зворотний розвиток лімфатичних вузлів має затяжний перебіг (місяць і більше) на відміну від основного процесу, що протікає гостро, з гіпертермією, катаральними явищами і разрешающегося протягом тижня. При повторних респіраторних захворюваннях відбувається нашарування процесу, що дає картину тривалого постійного збільшення лімфатичних вузлів. При діагностиці необхідно враховувати дані анамнезу, симетричність ураження, що нехарактерно для лімфогранулематозу. Має значення хвилеподібний характер перебігу - максимальне збільшення лімфатичних вузлів на висоті респіраторної інфекції і зворотна динаміка в період одужання. Підмогою є дослідження периферичної крові. При вірусних інфекціях не спостерігається нейтрофільний лейкоцитоз, збільшення ШОЕ, характерних для лімфогранулематозу. У неясних випадках дитина підлягає динамічному спостереженню. Від застосування місцевої терапії (теплові процедури, УВЧ) доцільно утриматися. Найбільш фізіологічним є самостійне зворотний розвиток лімфатичних вузлів.
У дітей часто спостерігається однобічне збільшення лімфатичних вузлів в результаті гострого гнійного лімфаденіту. При обстеженні, як правило, можна встановити причину-каріесние зуби, гнійна ангіна, стоматит, фурункульоз, абсцеси. Лімфатичні вузли є першим бар`єром, що стоять на шляху поширення інфекції, і тому обов`язково залучаються до патологічного процесу. Причому реагують найближчі до вогнища лімфатичні вузли. Характерні загальні симптоми, які відсутні у більшості дітей в початковий період лімфогранулематозу, - погіршення загального стану, гіпертермія. Диференційно-діагностичними ознаками є болючість при пальпації лімфатичних вузлів, почервоніння шкіри, набряк прилеглих тканин. У периферичної крові відзначаються лейкоцитоз, збільшення ШОЕ. Важливою діагностичною ознакою є позитивний ефект протизапальної антибактеріальної терапії. При гнійному процесі спостерігається його регресія. Якщо ефект терапії відсутній протягом 7-10 днів, таким хворим проводять пункцію. Отримання гнійного вмісту підтверджує діагноз. Якщо і пункція не вирішила діагностичних питань і зберігається збільшення лімфатичних вузлів, призначають біопсію. Діагностичні маніпуляції також необхідні при тривалому (більше місяця) збільшенні лімфатичних вузлів неясної етіології.
Тривале генералізоване збільшення лімфатичних вузлів в дитячому віці відзначається при своєрідною аномалії конституції - лімфатікогіпопластіческом діатезі. Зазвичай діагностика не представляє великих труднощів. Діти мають характерний вигляд, пухкі, відзначаються пастозність тканин, блідість, зниження тургору і м`язового тонусу, схильність до інфекцій.
Відомі труднощі в діагностичному плані може представляти ізольоване ураження туберкульозом лімфатичних вузлів, хоча частота цього захворювання за останні роки значно зменшилася. Туберкульозний процес частіше спостерігається в шийної групі лімфатичних вузлів, що доповнює його схожість з лімфогранулематозом. У початкових стадіях лімфатичні вузли мають еластичну консистенцію, не спаяні між собою, але відзначаються класичні ознаки запалення, болючість. У міру розвитку процесу виявляють патогномонічні ознаки туберкульозного лімфаденіту. Лімфатичні вузли щільні, спаяні з навколишніми тканинами, відзначаються перифокальная інфільтрація, хворобливість, часто спостерігається утворення свищів і рубцювання, що не характерно для лімфогранулематозу. При діагностиці мають значення дані анамнезу - контакт дитини з хворим на туберкульоз. Опорним пунктом є туберкулінодіагностика. При дослідженні пунктатів або виділень свищів можна виявити мікобактерії туберкульозу. Гістологічно при туберкульозному лімфаденіті виявляють специфічні горбки, з некрозом в центрі і пояском з лімфоцитів навколо некрозу, гігантські клітини з підковоподібним ядром Пирогова-Лангханса і епітеліоїдних клітини.
Спільність клінічних симптомів відзначається прилімфогранулематозі заочеревинних лімфатичних вузлів і туберкульозі брижових лімфатичних вузлів. Провідним клінічним симптомом є біль у животі, зниження апетиту, нерегулярні випорожнення, метеоризм. При пальпації живота іноді можна визначити збільшені лімфатичні вузли. У периферичної крові - лейкоцитоз, нейтрофільний паличкоядерних зсув, збільшена ШОЕ. Рентгенологічне дослідження черевної порожнини допомагає виявити збільшені лімфатичні вузли. Основним діагностичним критерієм є туберкулінові проби, у хворих на туберкульоз вони різко позитивні.
Лімфаденіт пахвових вузлів спостерігається на 2-3-му тижні після БЦЖ-вакцинації і ревакцинації. Дані анамнезу і знання перебігу прищеплювальної реакції дозволяють правильно розцінити цей симптом.
У дітей з алергічними захворюваннями збільшення лімфатичних вузлів носить генералізований характер. Алергічні лимфаденопатии мають свої клінічні особливості, так як є реактивними станами і, крім того, служать ознакою основного захворювання, яке визначає клінічну картину. Збільшення лімфатичних вузлів відзначається при загостренні основного захворювання. У спокійну фазу вони зазнають швидке зворотний розвиток. Алергічні лимфаденопатии добре реагують на терапію.
У дитячому віці часто зустрічається інфекційний мононуклеоз, при якому відзначається ураження лімфатичного апарату. Лімфаденіт є одним з важливих симптомів захворювання. Найбільш виражено поразка шийних лімфатичних вузлів. Вони збільшуються симетрично з двох сторін, можуть досягати великих розмірів, еластичної консистенції, не спаяні з навколишніми тканинами, злегка хворобливі. Часто в процес втягуються і інші групи лімфатичних вузлів (пахвові, пахові). На висоті захворювання в периферичної крові спостерігається лейкоцитоз. На відміну від лімфогранулематозу початок інфекційного мононуклеозу завжди гостре: висока температура, погіршення загального стану, катаральна ангіна. Причому лихоманка передує поразці лімфатичного апарату. У багатьох хворих у гострий період збільшуються печінка і селезінка. Крім лейкоцитозу і збільшеною ШОЕ, в периферичної крові відзначаються лимфоцитоз і моноцитоз, не характерні для лімфогранулематозу. Патогномонічний гематологічний симптом інфекційного мононуклеозу - наявність в крові атипових мононуклеарів. Зворотна динаміка клінічних симптомів відзначається на антибіотикотерапію. Треба пам`ятати, що мікрополіаденія, збільшення печінки і селезінки можуть зберігатися тривалий час після захворювання. У деяких випадках діагноз інфекційного мононуклеозу доводиться ставити ретроспективно, на підставі анамнестичних даних, коли батьки звертаються до лікаря з приводу збільшення лімфатичних вузлів. Тривале, особливо одностороннє збільшення вузлів є показанням для пункционного дослідження і біопсії.
У дітей локальне збільшення лімфатичних вузлів може бути обумовлено хворобою «котячої подряпини», що вимагає диференціації з лімфогранулематозом. Захворювання за характером перебігу доброякісне. Хворіють переважно діти, які частіше, ніж дорослі, грають з кішками. Захворювання викликається вірусом, переносником якого є кішки.
Кішки вірусною інфекцією не хворіють, але отримують збудників, поїдаючи мишей, птахів. Зараження відбувається після того, як кішка подряпає або вкусить дитину. Інкубаційний період 1-4 тижні, тому при зборі анамнезу часто важко встановити першопричину. По закінченню інкубаційного періоду спостерігається значне збільшення регіонарних лімфатичних вузлів, найб
