Спадковий дефіцит факторів xi, xii, xiii та i - практична гематологія дитячого віку
РОТА-недостатність (гемофілія С, хвороба Розенталя) була вперше описана в 1953 р R. L. Rosenthal. Патологія представляє собою спадковий геморагічний діатез, кровоточивість при якому обумовлена порушенням першої фази згортання крові - внутрішнього механізму тромбопластінообразованія. В основі лежить дефіцит плазмового попередника тромбопластину - фактора XI. РОТА-недостатність в загальній популяції зустрічається відносно рідко, але варіює у осіб різних національностей. Серед спадкових коагулопатій частота захворювання становить 1-2%. До кінця не вирішене питання про характер успадкування. Встановлено, що захворювання не зчеплене з Х-хромосомою і успадковується аутосомно, тому хворіють особи і чоловічого, і жіночої статі. Одні автори вказують на аутосомно-домінантний тип спадкування з неповною експресією аномального гена, інші вважають, що є аутосомно-рецесивне спадкування. Клінічні ознаки при РОТА-недостатності мають деяку схожість з гемофілією А і В. Однак захворювання в більшості випадків протікає значно легше, як правило, без спонтанних носових кровотеч, гемартрозів і т. Д. Геморагічні прояви зазвичай виникають при травмах і хірургічних втручаннях.
Залежно від клінічного перебігу виділяють три форми захворювання: 1. Латентна форма - кровоточивість виникає тільки при великих травмах і великих хірургічних втручаннях і то не у всіх випадках. Якщо людина не потрапляє в подібні ситуації, він може прожити все життя, не підозрюючи про хворобу. 2. Легкі форми - як правило, геморагічні прояви відсутні або мають такий мінімальний характер, що хворі не акцентують на них увагу і не звертаються до лікаря. На думку Е. Я. Суховєєва і співавторів (1965), РОТА-недостатність має велику частоту, ніж реєструється, але латентні і легкі форми можуть не виявлятися протягом усього життя хворих. Важкі кровотечі можуть виникати при травмах і хірургічних втручаннях. Причому можливі ситуації, коли однакове за ступенем травматичне вплив у одного і того ж хворого в одних випадках супроводжується, а в інших випадках не супроводжується геморагічними проявами. Як правило, невеликі травми і дрібні хірургічні втручання значних кровотеч не дають. 3. Виражені форми хвороби мають деяку схожість з гемофілією А. Спостерігаються помірні спонтанні кровотечі з слизових оболонок ротової та носової порожнини. Іноді при неадекватному легкому впливі з`являються синці і гематоми, можливі гострі гемартрози. Важкі кровотечі виникають при травмах і навіть дрібних операціях (екстракція зуба, тонзилектомія, апендектомія). У деяких дівчаток в пубертатному періоді відзначаються рясні менорагії, які з віком зменшуються.
Діагностика РОТА-недостатності важка. Відсутність геморагічного синдрому в клінічній картині і анамнезі навіть не дозволяє запідозрити спадкову коагулопатію. Певну орієнтацію дає сімейно-спадковий анамнез. Низькочутливих проби - визначення часу згортання цільної крові, час рекальцифікації плазми і т. Д не характерні, так як їх результати можуть бути в межах нормальних величин і не виявляти патологію. 3. С. Баркаган (1980) наголошує на необхідності застосування при діагностиці рота-недостатності, так само як і при інших формах коагулопатій, високочутливих тестів, що характеризують внутрішній механізм формування протромбінази (стандартизоване парціальний тромбопластиновий час, аутокоагуляціоннийтест). При РОТА-недостатності ці дослідження з достатньою надійністю виявляють порушення. Показники тромбінового і протромбінового часу залишаються в нормі. Диференціальну діагностику проводять з гемофілією та недостатністю фактора XII. Критерієм є особливості клінічної картини і лабораторних корекційних проб. Найбільш доказовим є тест змішування з плазмою хворого з заздалегідь відомим дефіцитом фактора XI.
Лікування включає патогенетичні замісні засоби. Фактор XI зберігає стабільність при зберіганні і міститься в достатній кількості в сухий, свіжозамороженої і нативной плазмі. У крові він циркулює тривалий час, період напіврозпаду - 60-80 год. Дозу струменево вводиться плазми визначають, орієнтуючись на ступінь тяжкості захворювання, в середньому вона становить 5-10 мл / кг маси тіла на добу. Трансфузии досить проводити один раз в 3-4 дня. Хорошим гемостатическим ефектом володіє аминокапроновая кислота в дозі 0,2 г / кг маси на добу.
Дефект Хагемана. Захворювання вперше описано в 1955 р О. D. Ratnoff і J. Е. Copoly. Дефект Хагемана зустрічається дуже рідко, в нашій країні поки такі хворі не виявлені. Дана форма захворювання була відома під назвою потенційного діатезу, так як ні в першого виявленого хворого, ні в наступних описах будь-які геморагічні прояви були відсутні. Однак постійною ознакою є значне порушення згортання крові. Така дисоціація і відсутність геморагічних проявів при вираженому порушенні згортання крові до теперішнього часу не мають чіткого обґрунтування. В основі захворювання лежить спадковий дефіцит синтезу фактора XII, який є не тільки пусковим ланкою внутрішнього механізму згортання крові, а й активує калікреїн-кінінової і фібринолітичну систему. Припускають, що за синтез фактора відповідальні два аутосомних гена і при дефекті Хагемана є полігенна поломка хромосом (О. D. Ratnoff, 1966- L. Kasper, 1968 В. Bennet, 1972). Це пояснює випадки, коли захворювання успадковується як по аутосомно-домінантним (В. Bennet і співавт., 1972), так і по аутосомно-рецесивним типом (О. D. Ratnoff, A. Steinberg, 1962).
Дефект Хагемана, як правило, не має клінічних симптомів, і аномалія виявляється при випадковому дослідженні згортання крові. Підвищена кровоточивість не відзначається навіть при великих і значних хірургічних втручаннях. Використовуючи навіть низькочутливих проби (час згортання цільної крові, час рекальцифікації плазми), виявляють значну гипокоагуляцию. Дефект Хагемана можна запідозрити на підставі двох ознак - вираженого порушення згортання крові і відсутності геморрагий. Клінічна картина (вірніше, її відсутність) і порушення коагуляційних тестів подібні при дефіциті фактора Хагемана і РОТА-недостатності. При останньої коагуляційні проби порушені в меншій мірі, але це не може бути базовим диференційно-діагностичним тестом. Розпізнавання можливо за допомогою корекційних проб при додаванні плазми курчат. Найбільш достовірним є тест змішування плазми обстежуваного з плазмою хворого, що має свідомо відомий дефіцит фактора XII. У перебіг хвороби Хагемана є цікава особливість: незважаючи на гипокоагуляцию у хворих може спостерігатися тромбоутворення, що приводить до тяжких тромбоемболічним ускладнень. На думку Н. L. Nossel (1976), тромбоутворення обумовлено компенсаторним пригніченням фібринолізу. З цієї причини призначення амінокапронової кислоти і подібних препаратів не показано, так як викликає підвищену тромбогенного небезпека. При необхідності корекцію можна провести внутрішньовенним введенням донорської плазми в невеликих кількостях - 5 мл / кг маси тіла.
Хвороба Лаки-Лоранда. Спадковий дефіцит фібрінстабілізірующего фактора - рідкісне захворювання, хоча по сформованій думці воно зустрічається набагато частіше, ніж діагностується. Дефіцит фактора XIII вперше був виявлений в 1960 р Duskert у двох братів з важкими геморагічними проявами.
У світовій літературі на сьогодні описано понад 100 випадків спадкового дефіциту фібрінстабілізірующего фактора. У вітчизняній літературі є повідомлення про 2 хворих сестер (Л. 3. Баркаган, Б. Ф. Архипова, 1980). Дефіцит фактора XIII успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Найбільш важкі клінічні прояви відзначаються у гомозиготних носіїв аномального гена, у яких рівень фактора XIII нижче 5%. При активності фактора більше 5% відзначаються легкі геморагічні прояви. У осіб з рівнем фактора XIII більше 10% геморагічні прояви, як правило, відсутні. Так як при дефіциті фібрінстабілізірующего фактора все коагуляційні проби відповідають нормі, то практично латентні форми захворювання не діагностується.
Геморагічні прояви виникають з моменту народження. Типовим симптомом є рясні і тривалі кровотечі з пупкової ранки. Згодом пупкова ранка заживає повільно. Подальша клінічна картина характеризується виникненням гематом, тривалими кровотечами після травм. Можливі внутрішні кровотечі. Найбільш небезпечними є крововиливи в мозок, що призводять до летального результату або важкої інвалідизації хворих. Характерні повільне загоєння ран і можливі повторні кровотечі. Крім гематом і кровоточивості, відзначається поява на шкірі петехий, екхімозів.
Опорними ознаками, що дозволяють запідозрити дефіцит фібрінстабілізірующего фактора, служить наявність змішаного мікроциркуляторно-Гематомний типу кровоточивості при нормальних коагуляційні тести (тромбіновий, протромбіновий, парціальний тромбопластиновий час, час згортання крові і т. Д.) І показниках судинно-тромбоцитарного гемостазу. Це обумовлює необхідність проведення спеціальних проб для дослідження фактора XIII. Тести засновані на визначенні часу розчинення фібринових згустків в одному з розчинів: монохлоруксусной, оцтової кислот, сечовини. Зменшення часу лізису згустків свідчить про дефіцит фібрінстабілізірующего фактора. Диференціальну діагностику спадкового дефіциту фактора XIII проводять з набутими формами, розвиток яких обумовлено комбінованими механізмами порушення системи гемостазу, тому коагуляційні проби при них можуть бути порушені.
Фактор XIII довго зберігає активність в гемопрепарати. Введення сухий або нативної плазми дає хороший терапевтичний ефект. Добова доза становить 10 мл / кг маси. Період напіврозпаду дорівнює 4-5 днів. Тому при необхідності введення плазми можна повторювати кожні 4-5 днів. У великій кількості фактор XIII міститься в кріопреципітат. Однак 3. С. Баркаган (1980) зазначає, що лікування кріопреципітатом слід проводити тільки за спеціальними показаннями і тільки дітям у віці до 1 року. З лікарських засобів також використовують амінокапронову кислоту.
гіпофібриногенемія
Гіпофібриногенемія відноситься до групи порівняно рідко можна побачити спадкових коагулопатій. Вперше спадкова форма недостатності фібриногену описана в 1920 р F. Rabe і Е. Salomon у дитини 9 років. Захворювання носить сімейні і спадкові риси, виникає у осіб обох статей. Успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Більш важкі прояви відзначаються у гомозиготних носіїв патологічного гена, у гетерозиготних - захворювання протікає легко або навіть безсимптомно. Спадкова афібриногенемія характеризується повною відсутністю згортання крові. Виражена кровоточивість виникає при рівні фібриногену нижче 0,15 г / л і, як правило, відсутня при рівні вище 0,5 г / л. У гетерозиготних носіїв аномального гена зміст фібриногену зазвичай знаходиться в межах 0,5-1,5 г / л.
Клінічно захворювання може виявлятися з самого раннього віку, іноді відразу після народження. Першою ознакою може бути кровотеча з кукси пупка, яке іноді виявляється смертельним. Захворювання може проявлятися після року, коли дитина починає ходити. На шкірі з`являються екхімози, петехії, рідше - невеликі підшкірні гематоми, кровотечі з слизової оболонки порожнини носа, дуже рідко гемартрози. Геморагії зазвичай пов`язані з мінімальними травмами і не мають тенденції до спонтанного виникнення. Тривала кровоточивість відзначається при ранах, хірургічних втручаннях, рани гояться довго. У дівчаток в період досягнення статевої зрілості виникають мено метроррагии. Небезпечні кровотечі можуть виникнути при зміні і екстракції зубів. Кровотечі з внутрішніх органів дуже рідкісні. Описаний випадок смерті після крововиливу в мозок. У ряду хворих на спадкову гипофибриногенемией клінічні ознаки захворювання можуть бути мінімальними і виникають рідко.
Стан а-, гіпофібриногенемії можна запідозрити на підставі геморагічного синдрому, який проявляється більше в микроциркуляторному типу, ніж Гематомний, а також у зв`язку з порушенням згортання крові. Аналіз коагулограми, що проводиться з оцінкою кінцевого етапу згортання, дозволяє встановити правильний діагноз. При а-, гіпофібриногенемії показники згортання не покращує навіть при додаванні тромбіну (тромбіновий час). Порушення кінцевого етапу згортання зумовлює зміну лабораторних тестів, що характеризують внутрішній і зовнішній механізм згортання крові (протромбіновий час, кефалин-каолінові проби і т. Д.). Діагностику завершують визначенням вмісту фібриногену в плазмі. Для виключення надлишку антикоагулянтів проводять додаткові лабораторні тести.
Легкі форми гіпофібриногенемії, як правило, терапії не вимагають. Кровоточивість при екстракції зубів, дрібних травм може бути вирізана введенням амінокапронової кислоти в дозі 0,2 г / кг маси на добу. Замісна терапія проводиться при великих травмах, великих хірургічних втручаннях. Фібриноген вводять з розрахунку 0,06 г / кг маси на добу, що забезпечує підвищення концентрації з 0 до 1,5 г / л. Один літр плазми містить 3-3,5 г фібриногену. Для підтримки терапевтичної концентрації трансфузии проводять через 2 дня в половинній дозі.
