Практична гематологія дитячого віку
Резник Б. Я.- доктор медичних наук, завідувач кафедри педіатрії Одеського медичного інстітута-
Зубаренко А. В.- кандидат медичних наук, асистент тієї ж кафедри.
У посібнику висвітлено основні питання гематології дитячого віку. З позицій досягнень сучасної медицини розглянуто вчення про кровотворенні, дана морфофункціональна характеристика гемоцітопоетіческіх клітин, особливості складу крові у дітей.
У розділах, присвячених приватним питань гематології, представлені сучасна концепція етіології та патогенезу пухлинної патології, особливості клінічної картини, принципи цитостатической терапії-описані патологія лейкоцитів, хвороби накопичення, гістіоцитоз, клінічні варіанти анемій.
Особливу увагу приділено методам дослідження і лікування.
Для педіатрів і гематологів.
виробниче видання
Резник Борис Якович Зубаренко Олександр Всеволодович
ПРАКТИЧНА ГЕМАТОЛОГІЯ ДИТЯЧОГО ВІКУ
ВІД АВТОРІВ
Гематологія в останні роки значно збагатилася фундаментальними дослідженнями і практичними розробками.
Разом з тим, не можна забувати про те, що діагностика і лікування гематологічних захворювань у дітей починаються на перших етапах їх обстеження педіатром. У зв`язку з цим знання основ гематології вкрай необхідно педіатра, який працює в поліклініці і стаціонарі загального профілю. Відсутність цих знань призводить до того, що лікар не може самостійно осмислити і порівняти клінічні прояви захворювання з гематологічними змінами і змушений у всіх випадках вдаватися до консультації гематолога. Для вирішення цього завдання ми вважали за доцільне узагальнити досвід педіатричної клініки по діагностиці і лікуванню найбільш поширених захворювань системи кровотворення. При цьому, природно, ряд теоретичних фундаментальних положень ми виклали скорочено, віддаючи перевагу практично значущих питань діагностики та лікування захворювань системи кровотворення у дітей. Ми сподіваємося, що книга допоможе педіатрам розширити і поглибити свої знання в області гематології, поліпшити клінічну роботу по ранній діагностиці, раціонального лікування і диспансерного спостереження гематологічних захворювань у дітей.
Глава I ЗАГАЛЬНА ЧАСТИНА
СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО кровотворення
У процесі становлення і подальшого розвитку гематології як науки одне з основних місць завжди займало вчення про кровотворенні. Теорія кровотворення виникла одночасно і розвивалася паралельно з навчанням про кров. В історичному аспекті вивчення кровотворення почалося в XVI-XVII ст. і мало в основному описовий характер. У середині XIX століття вчені розглядали кров як самостійну тканину організму, що складається зі специфічних клітин. P. Virchov (1989) зазначив, що єдиним шляхом утворення клітин є їх розподіл. До кінця XIX століття P. Erlich сформулював першу теорію походження клітин крові. Відповідно до цієї гіпотези, в організмі функціонують дві відокремлені системи кровотворення - мієлоїдна (кістковий мозок) і лімфоїдна (лімфатичні вузли, селезінка). Кожен з описаних P. Erlich класів лейкоцитів (п`ять типів зернистих і три типи незерністих клітин) має свої самостійні родоначальні клітинні форми, які не здатні переходити одна в іншу. Поліфілетічеського теорія кровотворення P. Erlich надалі послужила для розвитку ряду інших гіпотез походження клітин крові - дуалістичної, триалістичну і т. Д. Загальною рисою цих теорій є ізольоване виділення двох і більше кровотворних систем, що функціонують незалежно один від одного і не пов`язаних між собою.
Особливе місце у вченні про кровотворенні зайняла унітарна теорія, створена А. А. Максимовим. Відповідно до цієї теорії, всі елементи крові мають загальну родоначальних клітку - лімфоцит (індиферентна мезенхимная блукаюча клітка).
У дослідах J. Е. Till і Е. A. McCulloch (1961), які застосували метод клонування кісткового мозку в селезінці смертельно опромінених мишей, доведено наявність єдиної родоначальної кровотворної клітини. Після опромінення мишам внутрішньовенно вводили кістковий мозок здорових тварин і повторно опромінювали до сумарної летальної дози. Надалі в селезінці були виявлені видимі вогнища кровотворення, представлені безліччю колоній. За допомогою методу хромосомних маркерів показано, що всередині однієї колонії утримуються клітини, що мають однакові хромосомні аномалії, тобто така колонія розвивається з однієї клітини в результаті проліферації і диференціації і є її потомством - клоном. У селезінці смертельно опромінених мишей визначають різні типи колоній - еритроцитарні, гранулоцитарні, мегакаріоцитарниє і змішані. Однак незалежно від спрямованості серед однобічно дифференцирующихся клітин зберігаються недиференційовані клітинні елементи з потенційною здатністю до розвитку в будь-якому напрямку. Клітина, здатна утворювати колонії в селезінці, отримала назву - колонієутворюючих одиниць селезінки (коеса).
У найбільш визнаною сучасною схемою кровотворення, запропонованої І. Л. Чертковим і А. І. Воробйовим (1973, 1981), виділена єдина родоначального клітина гемоцитопоез - стовбурова клітина, яка дає початок всім паросткам кровотворення (рис. 1). Залежно від ступеня диференціювання і здатності до проліферації в схемі гемоцитопоез розрізняють 6 класів клітин, що в кінцевому підсумку дає цілісне уявлення про онтогенетической сходах кровотворення, послідовних ступенях розвитку клітин крові. I клас поліпотентних клітин-попередниць представлений стовбуровими кровотворними клітинами. Вони складають незначну частину всієї кровотворної тканини, в кістковому мозку мишей їх концентрація дорівнює 0,1-0,2%. Однак і цього цілком достатньо для підтримки нормального кровотворення. Основною властивістю стовбурових кровотворних клітин є здатність до самопідтримки, проліферації і диференціювання. Встановлено, що самопідтримки стовбурової клітини обмежена досить великим, але кінцевим числом поділів. На відміну від них, злоякісні коеса володіють необмеженою здатністю до самопідтримки, яка не знижується і після декількох пасажів. Проліферативна активність стовбурових клітин при нормальних умовах невелика, але може значно збільшуватися при впливі факторів, що загрожують гемоцитопоез. Так, при рівновазі в гемоцитопоез більшість клітинних елементів знаходиться в стадії спокою (Go) клітинного циклу і тільки 10% з них проліферує. При крововтраті та інших екстремальних ситуаціях кількість проліферуючих клітин може зростати до 50%.
Стовбурові клітини поліпотентні і можуть диференціюватися в будь-якому напрямку кровотворення за всіма паросткам гемоцитопоез. Строма кровотворних органів будується незалежно від гемопоетичних клітин. Стромальні клітини - фібробласти, ендотеліальні клітини і інші не беруть безпосередньої участі в кровотворенні, а становлять кровотворенню мікрооточення. Ретикулярні елементи мають самостійну стовбурові клітини, яка гістогенетіческі відрізняється від стовбурової кровотворної клітини. Однак незважаючи на гістогенетичних відмінності, кровотворні та стромальні клітини знаходяться в тісному взаємозв`язку. Показано, що строма кровотворних органів є специфічним мікрооточенням, індукують проліферацію стовбурових кровотворних клітин. Подальша диференціювання стовбурової клітини гемопоезу йде в двох основних напрямках - лімфоцітопоеза і міелоцітопоеза, складових наступна ланка кровотворення.
- клас обмежена поліпотентних клітин-попередниць представлений двома типами клітин - попередниками міелоцітопоеза і лімфоцітопоеза. Слід зазначити, що якщо наявність клітини-предшественні: ци міелоцітопоеза в даний час доведено, то існування клітини-попередниці лімфоцітопоеза є гіпотетичним. Клітка-попередниця за своїми властивостями близька до стовбурової клітини, вона володіє обмеженим самопідтримки і здатністю до диференціювання. Однак подальші перетворення пов`язані з двома можливостями - або лімфоцітопоеза, або міелоцітопоез. Диференціація клітини-попередниці міелоцітопоеза йде в трьох напрямках - Гранули цітомоноцітарний, ерітробластіческого і мегакаріоцітарний ряди. Гіпотетично клітина-попередниця лімфоцітопоеза диференціюється в двох напрямках - Т- і В-лімфоцітопоеза. Перераховані вище клітини складають наступний щабель розвитку кровотворення.
Мал. 1. Схема кровотворення (І. Л. Чертков, А. І. Воробйов, 1981)
III клас уніпотентних клітин-попередниць представлений декількома типами клітин, подальше диференціювання яких передбачає строго певний вид клітин. Уніпотентние клітини-попередниці ще зберігають здатність до самопідтримки, яка знижується у міру зрілості. Якщо стовбурові кровотворні клітини здатні проробляти до 100 митозов, то уніпотентние клітини-попередниці - тільки 10-15, а більш зрілі - до 6 митозов. Проліферативна активність елементів III класу висока, кількість клітин, які діляться в нормальних умовах становить 50-70%.
Серед уніпотентних клітин-попередниць міелоцітопоеза виділено два підкласу: а) початкові клітини, які здатні до розвитку в напрямку двох паростків кровотворення і б) більш зрілі, які диференціюються вже тільки в одному напрямку. Існування більшості цих попередниць в даний час доведено і розроблені методи їх визначення. На етапі уніпотентних клітин-попередниць регуляція кровотворення здійснюється гуморальними факторамі- еритропоетином, лейкопоетіном, тромбопоетінов. Ранні уніпотентние клітини-попередниці міелоцітопоеза представлені гранулоцитарно-моноцитарній, гранулоцитарно-еритроцитарної і мегакаріоцітарном-еритроцитарної клітинами-попередницями, диференціюється в два відповідних паростка кровотворення. До більш зрілим уніпотентним клітинам-попередницям міелоцітопоеза III класу відносяться самостійна гранулоцитарних і окрема моноцитарна клітини, а також клітка-попередниця еозинофілів. За аналогією з еозінофілоцітопоезом допускається існування окремої клітини-попередниці для базофілів. Також припускають, що існує клітина-попередниця гладкої клітини.
В даний час відомо кілька клітин-попередниць другого підкласу червоного ряду - бурстобразующая і колонієутворюючих еритроїдні одиниці. Кількісна регуляція в цьому напрямку кровотворення здійснюється еритропоетином, який в даний час детально вивчений. Залежність від еритропоетину зростає в міру зрілості клітини-попередниці. Диференціація мегакариоцитарного паростка здійснюється від окремої клітини-попередниці мегакариоцитов. Є підстави припускати участь в регуляції тромбоцітопоеза на даному етапі спеціального гормону - тромбопоетину.
На відміну від міелоцітопоеза, відомості про лімфоцітопоеза на ранньому етапі носять гіпотетичний характер. Це стосується як клітин II, так і III класу. Однак доведено, що клітини-попередниці Т-і В-лімфопоезу мають костномозговое походження. Вони є нащадками стовбурової полипотентной клітини. Регуляція Т- і В-лімфоцітопоеза здійснюється низкою факторів. Так, диференціювання Т-клітин відбувається під впливом гуморального фактора тимуса і мікрооточення. Диференціація В-клітин пов`язана з аналогами фабріціевой сумки птахів - лімфоїдними фолікулами кишечника.
Ще важливе доповнення в вченні про кровотворенні - це наявність шунтового кровотворення. Отже, може здійснюватися не тільки прямолінійна диференціювання вищерозташованих форм в більш зрілі елементи, але також можлива поява морфологічно і функціонально однакових зрілих клітин, в результаті диференціювання різних клітин-попередниць (А. І. Воробйов і співавт., 1979, 1981).
Шунтового кровотворення включається тоді, коли виникає необхідність в підвищеній потребі тих чи інших клітин крові. Причому ці ситуації можуть бути як гострими, так і тривалими за часом. Найбільш повно шунтового кровотворення вивчено в умовах напруженого еритропоезу (див. Схему).
Важливою особливістю сучасних уявлень про кровотворенні є доказ кроветворного походження макрофагальні елементів, які є нащадками моноцитів і мають загальну клітку-попередницю моноцитопоезу. Раніше ці клітини вважалися похідними ретикулоендотеліальної системи. Кровотворенню походження мають також огрядні клітини. Тобто вся система фагоцитуючих мононуклеарів не має гістогенетичної спільності ні з ретикулярних клітинами, ні з ендотелієм, а є потомством кровотворних клітин.
IV клас морфологічно розпізнаються проліферуючих клітин представлений владними елементами, що мають вже цитохимические і морфологічні розпізнаються ознаки, специфічні для свого ряду. Для клітин цього класу характерна висока проліферативна активність, яка знижується у міру диференціювання клітин. Владні елементи - мієлобласти (нейтрофільний, еозинофільний, базофільний), монобласти, еритробласти, мегакаріобласти, лімфобластів (Т- і В-тип) в нормі починають окремі відповідні ряди кровотворення. Роблячи кілька мітозів, (4 - клітини гранулоцитарного ряду, 5-6 еритроцитарного ряду), бластні елементи просуваються по шляху диференціювання. Vкласс клітин представлений різноманітними клітинними формами, що мають морфологічні та цитохімічні характеристики. Більш докладно клітини цього класу будуть розглянуті при описі кістковомозкового кровотворення.
В процесі диференціювання здатність до поділу знижується. Останніми формами, здатними до проліферації серед гранулоцитарного ряду, є міелоціти, а серед еритроцитарного - поліхроматофільние нормоцити. Для клітин мегакариоцитарного ряду, починаючи з мегакаріобласти, характерний розподіл ядер без поділу всієї клітини.
Згідно з пропозицією авторів даної схеми кровотворення І. Л. Черткова і А. І. Воробйова, в еритроцитарної ряду гемоцитопоез у форм, наступних за еритробластах, закінчення «бласт» замінено на «цит». Так, раніше позначалися клітини «пронормобласт», «нормобластов» в даний час мають назву «пронормоціт», «нормоцит», тобто закінчення «бласт» зберігається тільки за клітинами, початківцями окремі ряди кровотворення.
- клас дозрівають клітин. У нього входять диференційовані клітини, які ще не досягли кінцевої стадії дозрівання, але вже втратили здатність до проліферації.
- клас зрілих клітин з обмеженим життєвим циклом представлений морфологічно і функціонально зрілими клітинними елементами, які зазвичай присутні в периферичної крові. Як уже зазначалося, відмінною рисою даної схеми кровотворення є віднесення фагоцитирующих мононуклеаров до похідних кровотворних клітин. Функціонально зрілої форми - макрофаги - ці клітини досягають в різних тканинах організму. Також уточнено характеристики клітин лімфоїдного ряду, серед яких виділено дві лінії Т-і В-лімфоцитів, що мають різні кінцеві морфофункціональні форми. Встановлено, що плазматичні клітини розвиваються з В-лімфоцитів.
На сьогоднішній день немає повної кінетичної характеристики цитохимических реакцій в кровотворних клітинах різних паростків гемоцитопоез. Цитохімічна характеристика добре простежується, починаючи зі стадії морфологічно розпізнаються проліферуючих клітин (еритробласт, монобластов, мієлобласти і т. Д.). У мієлобласти виявляються всі цитохимические ознаки, характерні для цього ряду. Зокрема, виявляють помірну суданофілію і дифузне слабке фарбування цитоплазми при ШИК-реакції. У цитоплазмі клітин виявляється активність кислої фосфатази і p-глюкуронідази, виявляється активність нуклеаз, особливо лужних ДНК-аз і РНК-аз. У цитоплазмі деяких мієлобластів вже з`являється активність пероксидази і хлорацетатестерази. У міру дозрівання клітин вміст полісахаридів, фосфоліпідів, активність пероксидази, хлорацетатестерази, нуклеаз зростають. Лужна фосфатаза (маркер вторинних гранул) починає виявлятися на стадії мієлоцитів, і в міру дозрівання відсоток клітин, що містять фермент, збільшується. Слід зазначити, що активність ряду ферментів (кисла фосфатаза, p-глюкуронідаза, неспсціфіческая естераза) значно вище в нейтрофільних проміелоціти, ніж в нейтрофільних паличкоядерних і сегментоядерних гранулоцитах.
Для моноцитарного ряду найбільш характерною є реакція на неспецифічну естераз з використанням а-нафтілацетата. Встановлено більш висока активність пероксидази і кислої фосфатази в моноцитах кісткового мозку, в порівнянні з моноцитами периферичної крові.
Наймолодші морфологічно розпізнаються елементи еритроїдного ряду - еритробласти, володіють помірною активністю РНК-аз, що відрізняє їх від інших бластних клітин. Виражена активність дегідрогеназ відзначається в еритробластах, а потім у міру клітинної диференціювання вона знижується. Функціонально повноцінні еритроїдні попередники не містять ШИК-позитивного матеріалу, він з`являється в невеликій кількості клітин (до 10%) на пізніх стадіях дозрівання.
Мал. 2. Фази клітинного циклу
У мегакаріоцітарном ряду ШИК-позитивний матеріал виявляється в 100% клітин. У промегакаріоцітах він виявляється у вигляді щільних гранул, у міру клітинної диференціювання визначається в дифузній формі, а в мегакаріоцитів, з початком освітою тромбоцитів, у вигляді дрібних пилоподібних гранул. У міру дозрівання клітин мегакариоцитарного ряду збільшується активність естераз - хлорацетатестерази і неспецифічної естерази. Активність лізосомальнихферментів невелика і в міру дозрівання знижується.
Клітини лімфоїдного ряду характеризуються наявністю гидролитических ферментів (кислої фосфатази, p-глюкуронідази, неспецифічної естерази, кислої неспецифічної естерази), що визначаються до гранулярной формі. Для Т-лімфоцитів характерно збільшення гидролитических ферментів, в В-популяції вищий вміст полісахаридів (Г. І. Козинець і співавт., 1982).
Кровотворна тканина є постійно оновлюється системою організму, в якій процеси вмирання і продукції клітин знаходяться в динамічній рівновазі. Сучасні уявлення про кровотворенні в значній мірі розширені шляхом вивчення кінетичних аспектів гемоцитопоез, тобто життєвого циклу кровотворних клітин. Основним способом розмноження клітин є мітотичний поділ, після якого клітини або припиняють ділитися, диференціюються і виконують свою специфічну функцію, або починають підготовку до нового митозу. Мітотичний цикл ділиться на 4 періоди, які охоплюють Gi, S, G2, М (рис. 2).
Gi - пресинтетичний (або постмітотіческіх) період, під час якого відбуваються біохімічні процеси, що готують синтез ДНК. У цьому періоді, наступному після мітозу, дочірні клітини містять диплоїдний набір хромосом і відповідну кількість ДНК (2 с). Потім клітка набуває S-фазу (синтетичний період), де відбувається інтенсивний синтез і подвоєння кількості ДНК. До кінця періоду в ядрі міститься тетраплоїдний набір хромосом (4 с). G2 - постсинтетичний (або премітотіческій) період, коли відбувається підготовка до мітотичного поділу. М - мітоз, характеризується рівномірним розподілом спадкового матеріалу між дочірніми клітинами. Тривалість періодів коливається в широких межах і може змінюватися під впливом різних впливів. У клітинному циклі також виділяють період Go - фазу тимчасового спокою. Відповідно до сучасних уявлень, після зав? Ршенія мітозу клітина може вийти з мітотичного циклу і певний проміжок часу перебувати в стані «спокою», а потім знову увійти в цикл ділення. Для кровотворних клітин, як правило, характерний перехід в фазу спокою з періоду Gi і назад. При остаточний вихід клітини з мітотичного циклу відбувається її диференціювання і подальше виконання специфічної функції аж до загибелі клітини.
Які ж механізми регулюють проліферацію і диференціювання кровотворних клітин? В даний час немає чітких фактів, що свідчать про існування єдиної специфічної системи регуляції. Уже згадувалося про вплив мікрооточення, в широке розуміння якого включена сукупність умов в мікроділянці кровотворення (клітинні фактори, навколишнє кроветворная строма, кровопостачання). Можна не сумніватися, що проліферація і диференціювання стовбурової клітини відбуваються тільки в кровотворної тканини, на стромі кровотворних органів. При відсутності такої строми стовбурові клітини не функціонують і гинуть, тобто вони чутливі до зміни місцевих умов. Таким чином, кроветворная строма створює певний микроокружение, є необхідним фактором для регуляції нормального гемоцитопоез (L. Coulombel, 1987). Але кровотворенню мікрооточення не здатна до здійснення деяких функцій, необхідних для тонкої регуляції гемоцитопоез (О. А. Гуревич, І. Л. Чертков, 1982).
Згідно стохастичною (випадкової) теорії, диференціювання стовбурових кровотворних клітин здійснюється сумою випадкових процесів, але ймовірність їх не випадкова і залежить від мікрооточення (І. Л. Чертков, 1976: М. Ogawa, 1983). Питання про те, як безпосередньо функціонують стовбурові кровотворні клітини не вирішене. Відомо, що кожна стовбурова кровотворна клітина здатна проробляти до 100 митозов, що значно перевищує потреби організму в кровотворних елементах. У дослідах на мишах показано, що достатньо одного клону, тобто потомства однієї стовбурової клітини, щоб відновити нормальний гемоцитопоез. Отже, одна стовбурова кровотворна клітина може забезпечувати весь процес кровотворення, тоді як інші клітини залишаються в резерві.
Однак, на думку багатьох авторів, модель кровотворення має дещо інший вигляд - викривлена модель кровотворення (І. Л. Чертков, 1976- А. І. Воробйов, М. Д. Діамант, 1977- D. Metcalf, М. A. Moore, 1971). Згідно з наявними уявленнями, протягом усього життя відбувається постійна зміна клітинних клонів, за образним висловом, зміна клітинних «пластів», заміна одного «пласта» клітин іншим, які виконують принципово ідентичні функції (А. І. Воробйов, І. Л. Чертков, 1979 ). Ділиться стовбурова кровотворна клітина проліферує кілька мітозів, а потім переходить в стан спокою. На зміну вступає наступна стовбурова кровотворна клітина і т. Д. Що почав активно пролиферировать клітинний клон блокує і витісняє клони, які вже забарилися проліферацію (І. Л. Чертков). Таким чином, в кровотворної системі зберігається динамічна рівновага, що забезпечує стабільне зміст зрілих елементів крові.
В даний час детально вивчені регуляція кровотворення і кінетика гемоцитопоез окремих паростків, кожен з яких характеризується вираженою автономією поведінки.
У кістковому мозку виділяють три стадії розвитку гранулоцитів: 1) стадія морфологічно нерозпізнаних клітин-предшественніц- 2) стадія морфологічно розпізнаються попередників гранулоцітопоеза - мієлобласти, проміелоціти і міелоціти- 3) стадія дозрівають неделящихся клітин - метамієлоцити і зрілі гранулоцити.
Поза кісткового мозку розрізняють два пула гранулоцитів - пул циркулюючих гранулоцитів і пул пристінкових, крайових, або капілярних гранулоцитів (Е. Б. Володимирська, 1976). Загальна кількість нейтрофілів в кістковому мозку здорових людей становить (7,70 ± 1,20Х109) Клітин / кг маси (J. Dancey і співавт., 1976). Добова продукція нейтрофілів дорівнює (0,85X109) Клітин / кг маси. У кровоносній руслі загальна кількість нейтрофілів становить (0,61X109) Клітин / кг маси (L. Boggs, 1975). Кінетичні дослідження показали, що весь шлях від мієлобластів до виходу в кров сегментоядерную нейтрофильного гранулоцита триває 238-285 ч. У периферичної крові напівперіод циркуляції сегментоядерних нейтрофілів дорівнює 7,6 год, а середнє, або транзитне, час циркуляції становить 10,8 год, тобто менш ніж за добу склад циркулюючих нейтрофілів оновлюється двічі (Г. І. Козинець і співавт., 1982). Решту часу (приблизно 1-2 дні) гранулоцити перебувають у тканинах (D. W. Bainton і співавт., 1975). Там вони виконують свої основні функції і гинуть, завершуючи життєвий цикл. Нечисленні дані про кінетику еозинофілів свідчать про те, що вона мало відрізняється від кінетики нейтрофілів.
Відповідно до сучасних уявлень, регуляція гранулоцітопоеза здійснюється гуморальним шляхом, в якому можна виділити два механізми: механізм зворотного негативного зв`язку - в ньому беруть участь інгібітори гранулоцітопоеза- механізм позитивного зворотного зв`язку, який здійснюється за допомогою стимуляторів гранулоцітопоеза. Одним з активаторів вважається колонієстимулюючий фактор (КСФ). КСФ продукується клітинами багатьох органів, в тому числі кісткового мозку. Він являє собою гликопротеид, що має у людини різну молекулярну масу, - 25 000-45 000 дальтон. Показано, що КСФ необхідний для підтримки проліферації і дозрівання ДЕЩО До і її нащадків в колоніях на напівтвердих середовищах. Крім КСФ, гранулоцитопоез у експериментальних тварин стимулюють інші агенти: андрогени, літій.
Особливу роль в регуляції гранулоцітопоеза відводять кейлони. Кейлони є ендогенними тканеспеціфіческіе інгібіторами проліферації, що не володіють токсичністю. Вони продукуються в тих же тканинах, на які впливають, і регулюють клітинну проліферацію за принципом негативного зворотного зв`язку. В даний час виділені кейлони кровотворної тканини, в тому числі гранулоцитарний кейлони (В. J. Lord і співавт., 1974). Багато дослідників вважають, що кейлони інгібуєпроліферацію, діючи на клітинні мембрани. Ряд авторів запропонували конценпію, згідно з якою ефективність регулювання визначається не тільки наявністю негативного зворотного зв`язку (кейлони), але і позитивного зворотного зв`язку (антнкейлон). Будь-який механізм, що зв`язує кейлони, може мати ефект антікейлона (S. Jversen, 1973- N. Aardal і співавт., 1977). В даний час у нас виділені гранулоцитарний кейлони і гранулоцитарний антікейлон (В. Н. німих, Ю. М. Бала, 1977).
Еритроїдні клітини людини складаються з наступних класів: родоначальні, пролиферирующие, що дозрівають, зрілі і специфічно функціонуючі. Клітини також поділяють на синтезують і несінтезірующіе гемоглобін.
Кінетика ерітрона складається з декількох шляхів. Загальний ерітроцітопоез - освіту в кістковому мозку необхідного числа еритроїдних попередників. Ефективний ерітроцітопоез - це кількість еритроїдних клітин, що дозрівають до стадії еритроцита, неефективний еритропоез - кількість еритроїдних клітин, які не закінчили цикл диференціювання і зруйнувалися в кістковому мозку. Еритроїдні клітини розмножуються інтенсивно, в кістковому мозку за добу їх утворюється близько 2Х1011. У периферичної крові дорослої людини циркулює 25-ЗОХ1012 еритроцитів. Середня тривалість життя еритроцита 120 днів. Головним стимулятором ерітроцітопоеза є еритропоетин (A. J. Sytkowski, 1985). Це глікопротеїн, який в основному утворюється в нирках. Регулятором для вироблення еритропоетину служить ступінь напруги кисню в тканинах. Нирки продукують неактивний ерітроген, який в сироватці перетворюється в еритропоетин. Еритропоетин здатний прискорювати проліферацію клітин, але основна його функція полягає в регуляції диференціації стовбурових клітин в бік ерітроцітопоеза. У той же час він діє лише на частину стовбурових клітин, які отримали назву ерітропоетінчувствітельних. Точкою еритропоетину також є що дозрівають клітини. Він сприяє визріванню клітин, збільшення синтезу гемоглобіну, активує вихід ретикулоцитів з кісткового мозку в периферичну русло. Регулюючий вплив на ерітроцітопоез багатодітній родині і гормони, вітаміни, мікроелементи. У специфічній регуляції беруть участь інгібітори ерітроцітопоеза - еритроцитарний кейлони, виділений з зрілих еритроцитів. Еритроцитарний кейлони запобігає вступ клітин в генераційний цикл, тим самим зменшуючи проліферативну активність ерітрона. В еритроцитах також виявлено речовину, що діє за принципом зворотного позитивного зв`язку, стимулюючий ерітроцітопоез, - еритроцитарний антікейлон.
Серед популяції мегакаріоцитів розрізняють три типи: 1) мегаріобласти, найбільш незрілі, складові 10% всієї популяції: 2) промегакаріоціти - проміжна стадія, складають 15% - і 3) зрілі мегакаріоцити, що проходять заключний Ендомітоз і тромбоцітоотделеніе- становлять 75% популяції (Г. І. Козинець і співавт., 1982). Процес перетворення мегакаріобласти в мегакаріоцит триває 43-45 год (S. Ebbe, 1974). Кожен мегакаріоцит в залежності від його величини дає от 2000 до 8000 тромбоцитів. Середня тривалість життя тромбоцитів обчислюється 4-6 днями. Близько 40% циркулюючих тромбоцитів щодня гине (Н. А. Торубарова, 1976).
Швидкість утворення клітин-попередників мегакаріоцітопоеза здійснюється за принципом зворотного зв`язку, спільного для всіх гранулярних клітин - надлишок тромбоцитів в периферичної крові в нормі гальмує тромбоцитопоез, тромбоцитопенія - стимулює. Доведено наявність гуморальних стимуляторів тромбоцітопоеза - тромбопоетінов. Встановлено існування інгібіторів тромбоцітопоеза- хоча ці речовини в чистому вигляді не виділені.
В кістковому мозку здорових людей в даний час виділено один з попередників моноцитів - промоноціт. За даними G. Meuret і співавторів (1975), абсолютний вміст промоноцітов становить (6X108) клітин / кг маси. Мітотичний цикл промоноцітов триває 30 год, швидкість кругообігу моноцитів дорівнює (7x10е) клітин / кг-ч, що в 120 разів нижче, ніж у нейтрофілів. Мінімальний час перебування моноцитів в кістковому мозку 9 год, середнє - близько 3 днів. Весь пул моноцитів становить (80ХЮ6) клітин / кг маси, пул моноцитів набагато менше-(18X10®) клітин / кг маси. Час циркуляції моноцитів в крові 12-32 год (R. Van Furth і співавт., 1979). З крові моноцити проникають в тканини, де перетворюються в тканинні макрофаги. Макрофаги в обмежених масштабах зберігають здатність до поділу в патологічних умовах (гостре і хронічне запалення).
Лімфоцітопоеза являє собою складну систему формування функціонально гетерогенних клітинних популяцій, здійснювану поетапно різними органами. У кістковому мозку утворюються родоначальні лімфоїдні клітини, загальні як для Т-, так і для В-лімфоцитів. Попередник Т-лімфоцитів мігрують в тимус, де під впливом гуморальних факторів ( «тимических гормон») диференціюються і стають імунокомпетентними Т-лімфоцитами. Частина клітин становить рециркулюючий пул. Інша частина клітин надходить в кров і заселяє периферичні лімфоїдні органи, де здійснюється другий етап диференціювання. Т-лімфоцити гетерогенні і розвиваються незалежно, забезпечуючи генерації клітин з різними функціями.
Місце першого етапу диференціювання В-лімфоцитів у ссавців невідомо, воно встановлено тільки у птахів (фабрициева сумка). На першій стадії диференціювання В-лімфоцитів клітини вже мають іммуноглобуліновие поверхневі рецептори, але ще незалежні від дії антигену. Другий етап диференціювання В-лімфоцитів проходить в периферичної лімфоїдної тканини. В-лімфоцити на цій стадії під впливом антигенного стимулу диференціюються в антителопродуцирующих клітини.
Лімфоцітопоеза багато в чому залежить від віку і піддається інволюції, про що свідчать зміни лімфоїдної тканини в осіб похилого віку. Ця система також недосконала і у дітей перших місяців життя. В середньому у людини в день утворюється близько 20X109 лімфоцитів, що за сімдесятирічне життя складає близько 275 кг. Тривалість життя лімфоцитів варіює в широких межах - від декількох днів до 10 років. Довго і короткоживучі клітини є в обох лініях. Постійно відбувається рециркуляція лімфоцитів з лімфатичних органів в кров і назад. Кількість лімфоцитів в периферичної крові в 40 разів менше їх загального числа в організмі (Г. І. Козинець, 1980).
