Спадкові гемолітичні анемії, пов`язані з порушенням структури або синтезу гемоглобіну - практична гематологія дитячого віку
Останні десятиріччя відзначаються значними досягненнями у вивченні структури білкової частини гемоглобіну і причин виникнення ряду сімптомокомплексов, пов`язаних з утворенням ненормальних патологічних видів гемоглобіну.
Як відомо, білкова частина гемоглобіну дорослої людини - глобин - складається з двох пар поліпептидних ланцюгів. Перша пара - а-ланцюг - містить по 141 амінокислотному залишку, друга пара - Р-цепь- по 146 амінокислотах залишків.
Таким чином, до складу глобінової частини гемоглобіну входить 574 амінокислоти.
У будові а-і P-ланцюгів є багато спільного, окремі ділянки їх аналогічні щодо послідовності амінокислот. Ланцюги утворюють вісім напівкіл, що позначаються буквами латинського алфавіту від А до Н.
Зараз відомо близько 50 варіантів гемоглобіну, що відрізняються за фізико-хімічними властивостями і амінокислотним складом. З них три є нормальними, а решта патологічними. До так званим нормальним гемоглобіном відноситься HbP (primitive - примітивний), HbF (foetal - плід), HbA (adult - дорослий). Це, по суті, онтогенетические фази розвитку гемоглобіну людини.
HbP (primitive) - первинний гемоглобін людського ембріона, який синтезується у внутрішньоутробний період, в основному в період жовткового кровотворення. Його можна виявити у ембріона 3-сантиметрової довжини, до 16-18-му тижні вагітності HbР зникає. Гемоглобін HbР, біологічна роль якого ще до кінця не з`ясована, багато в чому схожий з фетальний гемоглобіном.
З 9-13-тижневого віку плода основна маса гемоглобіну представлена HbF (foetus), тобто фетальний гемоглобіном, який утворюється головним чином в період печінкового кровотворення. Надалі, приблизно з 18-20-тижневого віку, HbF замінюється HbА (adultus), який і складає основну частину гемоглобіну після народження дитини. Слід зазначити, що у новонародженого вміст HbF в крові може досягати 80%, але в перші 3-4 міс. життя майже весь фетальний гемоглобін замінюється HbА. Деяка кількість HbF (6 8%) іноді виявляють у дитини до 1-го року життя.
Відповідно до сучасних уявлень, гемоглобінози виникають внаслідок мутацій на рівні структурних або регуляторних генів, керуючих синтезом поліпептидних ланцюгів. В результаті наступаючих в структурному локусе мутацій порушується склад або послідовність розташування амінокислот в різних пептидах. За рахунок заміни тієї чи іншої амінокислоти в тому чи іншому пептиді Р-поліпептидного ланцюга з`являються структурно аномальні гемоглобіни - З, D, Е і ін.
В даний час досить докладно вивчені симптомокомплекс, пов`язані з наявністю нормального, але характерного для плода HbF, а також захворювання, пов`язані з HbS, HBС, HbЕ і HbD і з поєднанням різних патологічних видів гемоглобіну.
Гемоглобинопатии поширені серед населення Африки, узбережжя Середземного моря, тропічних областей Південно-Східної Азії, а також серед певних груп населення Північної і Центральної Америки.
Звертає на себе увагу та обставина, що гемоглобінози, особливо пов`язані з патологічним HbS, так само як гемолітичні процеси, обумовлені дефіцитом Г-6-ФДГ, частіше зустрічаються в тих областях, де широко поширена тропічна малярія, викликана Plasmodium falciparum. Виявилося, що такий збіг не випадково. В процесі еволюції молекула гемоглобіну і ензимні системи еритроцита адаптувалися до внутрішньоклітинного (внутріерітроцітарному) паразитування малярійного плазмодія. Це призвело до того, що у так званих гетерозиготних особин, тобто осіб, які отримали інформацію від одного з батьків до синтезу HbS, тропічна малярія, як правило, не виникає.
Переходимо до опису окремих клінічних форм гемоглобинопатий.
Талассемия (вроджений лептоцітоз, мішеневідность-клітинна анемія Кулі)
Захворювання названо талассемией, так як було вперше описано у населення приморських районів Середземного моря (від грец. Thalassa - море) - другі два терміни пов`язані зі своєрідною формою еритроцитів. Вперше описано Cooley і Lee в 1925 р В основі процесу лежить постійне освіту HbF, не властиве організму дитини старше 1 року і дорослому. Крім того, у хворих виявляють невелику кількість (13-15%) гемоглобіну А2, який є варіантом гемоглобіну А.
Талассемия є спадковим порушенням утворення гемоглобіну. Вона відрізняється від інших гемоглобинопатий відсутністю аномальних, тобто змінених за амінокислотним складом, ланцюгів гемоглобіну. Практично ми стикаємося зі зміною лише співвідношення нормальних фракцій гемоглобіну, що залежить від синтезу нормальних його ланцюгів (Р-ланцюга - при Р-таласемії, а-ланцюга - при а-таласемії).
Основний біохімічної рисою великий таласемії є значна кількість HbF - до 90%, а також збільшення кількості HbАг. Захворювання зустрічається в основному в осіб, що народилися в басейні Середземного моря і Південно-Східної частини Азії. Крім того, воно спостерігається в Америці, Центральній Європі, Індії, Китаї. В СРСР випадки захворювання зафіксовані в Азербайджані, Таджикистані, в Московській області, у вихідців з Пензенської області.
Симптоми гемолітична анемія можуть з`являтися в перші дні або тижні життя, але частіше виникають в перші місяці життя або в кінці 1-го року. Перший симптом захворювання - блідість. Шкіра пофарбована в брудно-жовтий колір, вираженої жовтяниці немає. Поступово збільшується живіт в зв`язку зі значним збільшенням селезінки і менш вираженим збільшенням печінки. Наростають ознаки дистрофії. Відзначається відставання у фізичному розвитку. Звертає увагу своєрідний зовнішній вигляд дитини: збільшені тім`яні і потиличні горби при непропорційно великий голові, перенісся широка і запала, виступають виличні кістки - fades cooley.
При рентгенологічному дослідженні в кістковій тканині виявляють типові зміни, найбільш різко виражені в кістках черепа. Зовнішня і внутрішня пластинки кісток черепа стоншені, а спонгіозний шар значно розширено. Це пов`язано з розширенням простору, зайнятого кістковим мозком, в результаті компенсаторного інтенсивного міелоцітопоеза. Крім того, в кістковій тканині є ділянки остеопорозу, що чергуються з ділянками остеосклерозу. Кістки черепа можуть мати вигляд «їжачка» або «щітки», що визначають вже в другій половині 1-го року життя дитини.
Зміни в крові характеризуються прогресуючою гіпохромною анемією, Анізія і пойкилоцитозом, наявністю еритро- і нормобластів, ретікулоцитозом. Межі осмотичної резистентності еритроцитів розширені. Кількість сироваткового заліза нормальний або навіть збільшено. Зміни в кістковому мозку характеризуються ерітробластіческого реакцією з переважанням базофільних форм еритробластів і по підвищеним кількістю ретикулоцитів. Із сечею виділяється багато уробіліну.
Типові наступні еритроцити: 1) бліді, що нагадують еритроцити при глибокої сидеропении - в зв`язку з порушенням гемоглобінообразованія- 2) типові мішеневідние еритроцити з концентрацією пігменту в центрі і на периферії - Target cells. Вони дуже тонкі і тому називаються також лептоцітамі (leptocyt).
Крім типових мішеневідних еритроцитів, зустрічаються клітини, які мають зв`язок між центральним, насиченим гемоглобіном ділянкою і периферичних віночком, - так звані полумішеневідние клітини. У мазку крові виявляють також інші аномальні еритроцити.
Лейкоцити і тромбоцити при таласемії не змінені. Відзначається лейкопенія з лімфоцитозом, а при гемолітичних кризах - нейтрофільний лейкоцитоз із зсувом вліво.
Характерні дані виявляють при визначенні осмотичної стійкості еритроцитів. Мінімальна стійкість знижена за рахунок сфероцітов, а максимальна підвищена за рахунок анулярная і мішеневідних форм еритроцитів. Захворювання поступово прогресує без періодів ремісій і гематологічних кризів і закінчується смертельним результатом, який настає тим раніше, ніж раніше виникла анемія.
Thalaccemia minor виникає у гетерозиготних носіїв ознаки захворювання, коли спадкова передача гена походить від одного з батьків. Це легка форма захворювання, що характеризується в основному стертими гематологічними ознаками, в тому числі наявністю мішеневідних еритроцитів, і іноді різко вираженим підвищенням гемолізу без ураження внутрішніх органів. Клінічно хвороба може протікати безсимптомно.
Лікування залежить від форми таласемії. Мала таласемія не вимагає активного терапевтичного втручання, при великій таласемії необхідні повторні переливання еритроцитарної маси, крові, слід парентерально вводити вітаміни. У ряду хворих відзначений ефект від спленектомії.
серповидноклеточная анемія
Серповидноклеточная анемія (S-гемоглобінопатія, дрепаноцітоз) відноситься до захворювань, при яких замість нормального HbА синтезується патологічний HbS- останній відрізняється від HbА тим, що в P-ланцюга амінокислот молекула глутамінової кислоти заміщена молекулою валина. Цим пояснюється змінена електрична рухливість і головне - змінений електричний заряд гемоглобіну, що визначає можливість деконфігураціей, склеювання і гемолізу еритроцитів у відповідних умовах.
Серповидноклеточная анемія - один з найпоширеніших гемоглобінозов, переважно серед негрів, був описаний J. Herrick в 1910 р Специфічним властивістю крові при цьому захворюванні є прийняття еритроцитами серповидної форми в умовах зниження парціального тиску кисню в навколишньому середовищі. Крім країн тропічної Африки, серповидная форма еритроцитів поширена у жителів басейну Середземного моря, особливо на Близькому Сході, а також в деяких районах Індії.
У вітчизняній літературі є лише поодинокі опису даного виду анемії (А. М. Ахундова, А. С. Циркіна, 1962).
Захворювання виникає лише у гомозиготних носіїв (HbSS), тобто осіб, які отримали інформацію до синтезу HbS і від батька, і від матері. Гетерозиготні носії (HbAS) є практично здоровими. Правда, в умовах гіпоксії у них можуть виникнути патологічні стани, пов`язані зі зміненим типом гемоглобіну, наприклад інфаркт селезінки при підйомі на висоту в негерметизовані камері. В Африці, зокрема в Гані, широко поширені патологічні гемоглобіни різного виду, що поєднуються в одного і того ж особи, наприклад HbSF, HbSD, HbASF, HbSC і т. П. При таких типах гемоглобіну також виникає захворювання.
Захворювання має різноманітну симптоматику (R. L. Nagel, D. Fabry, 1985). Гемоглобінозов SS (серповидноклітинна анемія) клінічно протікає по типу прогресуючого гемолитического процесу, іноді з інтенсивним абдомінальним больовим синдромом внаслідок інфаркту селезінки. Останній настає в результаті закупорювання судин селезінки серпоподібними еритроцитами.
При змішаному гемоглобінозов SC найчастіше основною скаргою є біль в кістках і суглобах. Не випадково цей варіант серповидноклітинної анемії отримав назву «африканського ревматизму». Іноді виникають апластические або гемолітичний криз. У крові визначають анемію важкої або помірного ступеня вираженості (1-3,5х1012/ Л еритроцитів). Кольоровий показник відповідає нормі. У звичайних мазках серпоподібні еритроцити зустрічаються не постійно. Їх визначають, попередньо створивши умови гіпоксії.
Осмотична резистентність еритроцитів нормальна. ШОЕ також в нормі. Непрямий білірубін в сироватці крові підвищений. Захворювання протікає важко і часто до 10-річного віку або раніше закінчується летально.
Лікування симптоматичне.
гемоглобінопатія З
HBС відрізняється від HbА тим, що в четвертому пептиді Р-поліпептидного ланцюга перша по порядку амінокислота - глутамінова - замінена на лізин. Захворювання поширене в Західній Африці з епіцентром на півночі Гани (Ю. Н. Токарев, 1967). Спорадичні випадки захворювання зустрічаються і в інших місцях. Як правило, гемоглобінозов клінічно протікає у вигляді доброякісної гемолітична анемії з помірною жовтяницею і спленомегалією, але без серйозних ускладнень і наслідків. У ряді випадків можливі гемолитические або больові кризи. Виділяють два варіанти больового кризу, абдомінальний (інфаркт селезінки) і ревматоїдний. На загальний розвиток, зростання організму і тривалість життя захворювання не впливає. Змін апарату опорно-рухового апарату не відзначено. Гемоглобінозов З може поєднуватися з іншими патологічними гемоглобінозов.
