Гемолітичні анемії - практична гематологія дитячого віку
АНЕМІЇ, ПОВ`ЯЗАНІ З підвищеним кроворазрушенія
(Гемолітична анемія)
Відомо, що еритроцити, проіснувавши 100-120 днів, гинуть. На зміну загиблим з`являються нові, утворені в кістковому мозку. Цей процес, безперервно відбувається в організмі, створює в нормальних умовах динамічна рівновага, що забезпечує постійне кількість еритроцитів у крові. Однак можуть виникнути ситуації, при яких руйнування еритроцитів (гемоліз) відбувається інтенсивніше, ніж їх утворення і викид в периферичну кров. Такий процес веде до виникнення гемолітичної анемії. Слід зазначити, що інтенсивне руйнування еритроцитів може проходити кризами або спостерігатися постійно в зв`язку зі зменшенням їх терміну життєдіяльності.
В останні роки знання про причини гемолитического процесу значно поповнилися завдяки успіхам генетики, ензимології, вивчення структури і складу різних систем ерітрона. З одного боку, це дає можливість глибокої оцінки істоти обмінних порушень в системі ерітрона, що ведуть до підвищеного кроворазрушенія. З іншого боку, це певною мірою ускладнює створити сучасну класифікацій гемолітична анемія в зв`язку зі складністю угруповань різних форм і витриманості як клінічної, так і біохімічної спрямованості. Проте один принцип визнають більшість гематологів - розподіл гемолитических процесів на спадкові та набуті. Для першої групи гемолітичних анемій характерно скорочення тривалості життя еритроцитів і передчасний гемоліз внаслідок певної їх дефектності спадкової природи. При придбаних гемолітичних анеміях тривалість життя еритроцитів зменшується під дією різних факторів.
Клінічна картина гемолітичних анемій вельми варіабельна і залежить від етіології, патогенезу захворювання, тривалості його перебігу, а також ступеня компенсації гемолитического процесу. Для підтвердження тієї чи іншої конкретної форми гемолітичної анемії використовують такі діагностичні методи: 1. Дослідження периферичної крові з підрахунком ретикулоцитів і в деяких випадках - кістково пунктата. 2. Визначення фракцій білірубіну в сироватці крові і продуктів білірубіну в калі і сечі. 3. Визначення вільного гемоглобіну в сироватці крові і сечі. 4. Обчислення ерітроцітометріческіх показників (середній діаметр, об`єм, товщина еритроцита, індекс сферичності). 5. Визначення осмотичної і кислотної резистентності еритроцитів. 7. Постановка тесту аутогемоліза. 8. Дослідження ферментних систем еритроцитів. 9. Визначення типів гемоглобіну. 10. Серологічні дослідження (пряма проба Кумбса, агрегатгемагглютинационной проба, визначення холодових аглютинінів, визначення аутогемолізінов). 11. Визначення тривалості життя еритроцитів. 12. Аналіз родоводів.
Спадкові гемолітичні анемії, пов`язані з порушенням мембрани еритроцитів
Спадковий мікросфероцітоз (хвороба Маньківського-Шоффара). Дана патологія широко поширена і клінічно добре вивчена. Вперше захворювання виділено в другій половині XIX століття, а потім докладно описано О. Minkowsky (1900) і A. Chauffard (1907). Успадковується по аутосомно-домінантним типом, але має вариабельную ступінь експресії, тому батьки хворих дітей можуть бути здоровими. Разом з тим, зважаючи на домінантного типу успадкування ймовірність виникнення хвороби у потомства велика (рис. 26). Порівняно рідко відзначаються спорадичні випадки. Поширеність спадкового сфероцитоз становить 2-3 на 10 000 населення.
Встановлено, що тривалість життя еритроцитів при мікросфероцітозе у багато разів менше такої еритроцитів у здорових людей. Причина якісної зміни еритроцитів не ясна. Встановлено, що підвищене руйнування еритроцитів в селезінці пов`язано з первинною патологією самих еритроцитів, що було виявлено при перехресному переливанні мічених еритроцитів від здорових хворим і навпаки. Селезінка ж є основним органом, в якому відбувається руйнування неповноцінних еритроцитів.
Мал. 26. Генеалогічне дерево родини В. з вродженим сфероцитоз
Найбільш визнаною є теорія, згідно з якою в основі микросфероцитоза лежить генетично обумовлений дефект структури білка мембрани еритроцита. Доведено, що при електрофорезі відсутня одна з фракцій структурного білка мембрани еритроцита (М. В. Камишінцев і співавт., 1973- Н. S. Jacob і співавт., 1970 A. Gompertz і співавт., 1973). Первинний дефект мембрани призводить в дію ряд взаємопов`язаних патогенетичних механізмів, що обумовлюють підвищений гемоліз еритроцитів в селезінці.
Мал. 27. Основні етапи патогенезу спадкового сфероцитоз (по Н. S. Ja cob, 1964, с доповненнями Ю. Р. Ковальова і співавт.)
З цих позицій патогенез спадкового микросфероцитоза розглядають такий спосіб (рис. 27). Дефект мембрани еритроцита сприяє підвищенню її проникності для іонів натрію і води, що викликає набухання клітини. У свою чергу активуються процеси гліколізу і зростає інтенсивність метаболізму фосфоліпідів мембрани. На відміну від нормальних еритроцитів, сфероціти менш еластичні, що ускладнює їх деконфігураціей при проникненні через вузькі отвори мембран пульпи селезінки. Це призводить до застою еритроцитів в селезінці, де, як відомо, умови для їх життєдіяльності несприятливі (знижені концентрації холестерину, глюкози, змінена pH). В кінцевому підсумку частина мембрани еритроцита при проходженні через вузькі отвори в селезінці втрачається. Після декількох кругооборотов еритроцит гине, піддаючись лізису і фагоцитозу.
Гемолітична анемія Мінковського-Шоффара клінічно нерідко виявляється вже в ранньому дитячому віці. Однак більш виражені
симптоми захворювання виявляють до кінця дошкільного та на початку шкільного віку.
Клінічно гемолітична анемія Мінковського-Шоффара може протікати в двох формах - легкої та важкої. Центральне місце в клінічній картині займають три кардинальних ознаки: жовтяниця, блідість шкіри і спленомегалія. При тяжкому перебігу спленомегалія значна, при легкому, субклиническом - незначна. Відмінною рисою жовтяниці є її ахолурічность, тобто відсутність жовчних пігментів в сечі, але відзначається уробілінурія. Жовтяниця протікає на тлі непрямий гіпербілірубінемії. Блідість шкіри обумовлена наявністю анемії та інтенсивність її залежить від ступеня анемії. Поряд з цими симптомами в деяких випадках спостерігаються такі зміни кісткового скелета: баштовий череп, широко розставлені очні яблука, широке перенісся, готичне небо, порушення зубного ряду. Якщо клінічні ознаки захворювання виникли в ранньому дитинстві, прогресуюча анемія може привести до затримки росту, розумовому недорозвинення, гипогенитализмом.
При хвороби Мінковського-Шоффара анемія за характером постійна: поза гемолітичного кризу вона менш виражена, в період кризи - різко.
Легка форма характеризується постійним помірно підвищеним блідість шкіри помірна. Відзначається більш-менш виражена гемолизом. Загальний стан задовільний, активність збережена, пожовтіння або субиктеричность склер і слизової оболонки твердого неба. Змін серцево-судинної системи немає. Може бути невелике збільшення печінки і селезінки, частіше останньої.
Важка форма захворювання протікає з гемолітичними кризами, іноді важкими. У цих випадках захворювання проявляється гостро і характеризується порушеннями загального стану, іноді помірною гарячковою реакцією, раптово виникає блідість і жовтяничній забарвленням шкіри. У зв`язку з плейохромія жовчі нерідко в правому підребер`ї виникає гострий біль, що супроводжується збільшенням і хворобливістю печінки, що може приводити до помилкової діагностики інфекційного гепатіта- селезінка, як правило, збільшена. Кал інтенсивно забарвлений, колір сечі також більш насиченим, ніж звичайно.
У крові при легкій формі відзначаються помірна анемія, підвищений ретикулоцитоз, підвищення рівня непрямого білірубіну. Характерною ознакою спадкового мікросфсроцітоза є зміна осмотичної резистентності еритроцитів. Нормальні показники у дітей складають для мінімальної резистентності (початок гемолізу) - в 0,40-0,44% розчині NaCl і для максимальної (повний гемоліз) - в 0,28-0,32% розчині NaCl. Типовим для захворювання є зниження мінімальної стійкості еритроцитів, тобто гемоліз починається в 0,6-0,65% розчині NaCl. Максимальна осмотична резистентність може бути навіть кілька підвищеної - в 0,3-0,25% розчині NaCl. При діагностиці різних форм гемолітичної анемії слід пам`ятати, що зниження осмотичної резистентності еритроцитів також може спостерігатися при спадкових несфероцітарних гемолітичних анеміях. При хвороби Мінковського-Шоффара описані специфічні зміни кислотних ерітрограмм (А. І. Воробйов, М. Д. Діамант, 1964).
При морфологічному вивченні червоної крові виявляють характерні зміни: зменшення середнього діаметра еритроцитів, збільшення товщини клітин, в результаті цього середній обсяг істотно не змінюється, індекс сферичності знижений до 2 і менш (при нормі 3,2-4). У забарвлених мазках сфероціти мають вигляд маленьких клітин, інтенсивно забарвлених, без характерного для нормальних еритроцитів центрального просвітлення. Кількість мікросфероцітов може коливатися в широких межах - від 5-10% до абсолютної більшості. Є певний паралелізм між кількістю мікросфероцітов і ступенем гемолізу, який тим інтенсивніше, чим більше дефектних клітин.
При важкій формі хвороби Мінковського-Шоффара в період гемолітичного кризу визначають анемію важкого ступеня (1 - 1,5Х1012/ Л еритроцитів, 30-35 г / л гемоглобіну), підвищений ретикулоцитоз, який іноді може перевищувати 50%, можлива поява нормоцітов в периферичної крові. Значно підвищено рівень непрямого білірубіну.
При гострих гемолітичних кризах ерітроцітопоез здійснюється по нормобласного типу. Лейкоерітробластіческое співвідношення зменшено (до 1: 2, 1: 3) за рахунок збільшення кількості клітин червоного ряду. На висоті гемолітичного кризу в пунктаті кісткового мозку відзначається різко виражена гіперплазія червоного паростка.
Хвороба Мінковського-Шоффара може протікати десятиліттями, не впливаючи в значній мірі на стан здоров`я хворого, хоча гемолитические процеси в період інфекційних захворювань можуть бути більш інтенсивними. Прогноз в легких випадках зазвичай сприятливий, проте у важких випадках є серйозним, так як в період гемолітичного кризу при несвоєчасному лікуванні може наступити летальний результат.
При спадковому мікросфероцітозе описані арегенераторние кризи. Під час такого криза з`являються симптоми гіпоплазії кісткового мозку з виборчим ураженням еритроїдного паростка. Подібні арегенераторние стану кісткового мозку короткочасні, тривають 8- 12 днів і рідко більше, проте вони обумовлюють важку анемію і можуть з`явитися основною причиною раптової смерті. За даними А. А. Маматіевой (1982), арегенераторние кризи можуть бути першими клінічними ознаками хвороби, що значно ускладнює постановку правильного діагнозу, так як частіше в цей період діагностується гострий лейкоз. Клінічна картина арегенераторних кризів має ряд осочбенностей: незначна иктеричность при вираженій блідості шкіри і слизових оболонок, помірне збільшення селезінки, яке не відповідає тяжкості анемії, відсутність ретикулоцитарного реакції. Арегенераторние кризи спостерігаються переважно у дітей у віці 3-11 років і, незважаючи на свою тяжкість, носять оборотний характер.
Хвороба Мінковського-Шоффара може ускладнюватися утворенням пігментних каменів в жовчному міхурі і жовчних протоках. У зв`язку з цим у хворих спостерігаються симптоми ангіохолсцістіта, паренхиматозного гепатиту з підвищенням рівня прямого білірубіну в крові. Деякі дослідники спостерігали розвиток тромбозу селезінкової вени з подальшими шлунковими кровотечами і симптомами гиперспленизма.
Як зазначалося, спадковий сфероцитоз може проявлятися в ранньому віці (неонатальному і грудному), що певним чином ускладнює правильну діагностику. Як правило, рання поява симптомів хвороби свідчить про тяжкість перебігу. Характерно рання поява інтенсивної жовтяниці. Поряд з помірним збільшенням селезінки нерідко також збільшена печінка. У крові підвищений рівень як непрямого, так і прямого білірубіну (останнього в меншій мірі). Така клінічна картина змушує проводити диференційну діагностику з гемолітичною хворобою новонароджених, паренхіматозним гепатитом, механічну жовтяницю. Дані анамнезу, негативна проба Кумбса, зміна ерітроцітометріческіх показників, зменшення осмотичної резистентності еритроцитів, ретикулоцитоз мають істотне значення для правильної діагностики.
Лікування спадкового микросфероцитоза проводиться в залежності від віку дитини і вираженості клінічних проявів захворювання. У терапії можна виділити два етапи: перший - консервативне лікування в період гемолітичного кризу, другий - видалення селезінки. Патогенетичної терапії не існує, проте спленектомія у більшості хворих призводить до повного клінічного одужання, хоча наявний дефект еритроцитів зберігається. Тому спленектомія є єдиним радикальним методом лікування микросфероцитоза. При відносно сприятливому перебігу захворювання найбільш оптимальний вік для проведення операції 4-6 років. Однак при важкому гемолітичний процес вік не повинен служити обмеженням для проведення спленектомії в ранні терміни. Абсолютними показаннями до операції є часті гемолітичний криз, перенесений арегенераторний криз, безперервний перебіг гемолітичного процесу, розвиток жовчнокам`яної хвороби як ускладнення спадкового микросфероцитоза. При повній компенсації гемолитического процесу від спленектомії можна утриматися. Ефект спленектомії пояснюють наступним чином: операція не усуває спадкового дефекту еритроцитів, але при цьому вимикається селезінковий фільтр і тим самим в кровоносній руслі зберігається найменш стійкі форми еритроцитів - сфероціти, завдяки чому розпад еритроцитів в організмі різко знижується (Г. А. Алексєєв, 1970) .
Результати спленектомії видно вже в перші дні: підвищується кількість еритроцитів і вміст гемоглобіну, зникає блідість і жовтушність шкіри, нормалізується концентрація білірубіну. У найближчий післяопераційний період виникає гіпертромбоцитоз, який, однак, не супроводжується ускладненнями тромботичного характеру. До кінця першого місяця після операції відбувається повне відновлення показників периферичної крові і настає клінічне одужання. Аналіз віддалених спостережень свідчить про добрі результати спленектомії: діти залишаються практично здоровими, рецидивів захворювання не спостерігається, схильність інтеркурентних захворювань звичайна. При виконанні спленектомії слід пам`ятати, що у великої кількості хворих даної категорії можуть бути додаткові селезінки, збереження яких може привести надалі до рецидиву захворювання. Тому під час операції необхідно ретельно оглянути черевну порожнину і, виявивши додаткові селезінки, видалити їх.
У період, що передує спленектомії, проводять терапію, спрямовану на ліквідацію гемолітичного кризу. Основними напрямками її є усунення билирубиновой інтоксикації, корекція гемодинамічних і метаболічних порушень. З цією метою використовують краплинні введення 10% розчину глюкози, реополіглюкіну, гемодезу, вітамінів, ощелачивающих розчинів. При важкому ступені анемії (гемоглобін менше 70 г / л) вдаються до гемотрансфузій, переважно еритроцитарної маси.
В даний час більшість авторів вказують на недоцільність застосування кортикостероїдних гормонів при спадковому мікросфероцітозе в період гемолітичного кризу. Також не слід вдаватися до препаратів, що стимулює гемоцитопоез. У період ремісії спеціальної терапії захворювання не потрібно, крім общеохранітельних заходів.
Лікування арегенераторних кризів має ряд принципових особливостей, в першу чергу воно спрямоване на стимуляцію гемоцитопоез і проведення замісної гемотрансфузійних терапії. З цією метою використовують кортикостероїдні гормони (1-2 мг / кг маси на добу), щоденне введення еритроцитарної маси. Така терапія дозволяє вивести хворого з важкого стану. Перенесений арегенераторний криз є абсолютним показанням до спленектомії.
Хворі спадковим мікросфероцітозом підлягають диспансерному спостереженню в період як до, так і після спленектомії. Охоронні заходи включають обмеження фізичних навантажень, відмова від профілактичних щеплень, санацію вогнищ хронічної інфекції. Рекомендується проведення курсів жовчогінною терапії. При безрецидивної протягом захворювання діти знімаються з диспансерного обліку через 2 роки.
При медико-генетичному консультуванні необхідно враховувати, що ступінь ризику народження хворої дитини при наявності анемії Мінковського-Шоффара у одного з батьків становить 50%.
