Хіміотерапевтичні препарати - практична гематологія дитячого віку
Антиметаболіти - синтетичні протипухлинні препарати. За своєю структурою антиметаболіти мають схожість з проміжними продуктами обміну, коферментами, що дозволяє їм включатися в метаболізм клітини. Однак антиметаболіти, будучи інгібіторами метаболічних процесів, призводять до порушення синтезу нуклеїнових кислот, і, відповідно, до загибелі клітини.
6-меркаптопурин (пурінетол) гальмує синтез нуклеїнових кислот (ДНК), будучи антагоністом пуринового обміну, і перешкоджає перетворенню гипоксантина в ксантин. Входить в більшість програм лікування гострого лімфобластного лейкозу. 6-меркаптопурин ціклоспеціфічен, діє на S-фазу (період синтезу ДНК). Препарат має порівняно невеликий токсичністю, добре переноситься хворими. Глибокого гноблення кровотворення, як правило, не спостерігається, хоча терапія 6-меркаптопурин, як і всіма цитостатическими засобами, повинна проводитися під строгим контролем аналізів крові.
При зниженні кількості лейкоцитів до 1X109/ Л препарат відміняють, лікування можна відновлювати при кількості лейкоцитів понад 2Х109/ Л. Побічні явища: ураження слизової оболонки травного тракту, стоматит, диспепсичні розлади, токсичне ураження паренхіми печінки з явищами гепатиту, порушення функції нирок (азотемія) в результаті гіперурикемії. Тому особливу обережність необхідно дотримувати, призначаючи препарат дітям, які страждають на захворювання печінки і нирок.
6-меркаптопурин випускають в таблетках по 50 мг. Призначають всередину. Добову дозу можна давати в один або два прийоми, краще в другій половині дня.
Метотрексат (аметоптерін) - структурний аналог і антагоніст фолієвої кислоти. Препарат гальмує активність ферменту фолатредуктази і перешкоджає перетворенню фолієвої кислоти в тетрагідрофолієву, а отже, пригнічує синтез пуринів і піримідинів, тобто в кінцевому підсумку - пригнічується синтез ДНК. Препарат ціклоспеціфічен, вибірково діє на фазу синтезу ДНК (S-період мітотичного циклу клітин). Ефективний при лікуванні гострих лейкозів, застосовується в комбінації з іншими цитостатичними препаратами. Метотрексат токсичний, пригнічує гемоцитопоез, сприяючи розвитку лейкопенії і тромбоцитопенія Лікування необхідно проводити за умови ретельного клініко-гематологічного контролю. Показанням до скасування метотрексату є кількість лейкоцитів нижче 1,5Х109/ Л. При прийомі всередину спостерігаються виразка слизових оболонок травного тракту, абдомінальний синдром. Тому дітям бажано препарат вводити парентерально. При лікуванні метотрексатом спостерігаються такі ускладнення: зниження апетиту, нудота, блювота, алергічні прояви, свербіж шкіри, токсичне ураження печінки, ураження сечовидільної системи. Препарат протипоказаний при наявності захворювань печінки і нирок.
Метотрексат високоефективний при нейролейкозе, але так як він не проникає через гематоенцефалічний бар`єр, його вводять ендолюмбально. При цьому можуть відзначатися головний біль, судоми.
Метотрексат випускають в таблетках по 2,5 мг і у флаконах по 5 мг. Вміст флакона розчиняють в дистильованої воді, вводять внутрішньом`язово або внутрішньовенно. Доведено, що дробове введення метотрексату підсилює токсичний ефект. Тому добову дозу вводять одномоментно. Цитотоксичну дію метотрексату знімає антидот лейковорін, який необхідно застосовувати в перші 4 години після введення метотрексату.
Цитозин-арабинозид (цитозар, Алексан) - синтетичний антиметаболит, блокує синтез ДНК, інгібує ДНК-полімеразу, перешкоджаючи перетворенню цитидину в дезоксіцітідін. Препарат ціклоспеціфічен, діє на S-фазу клітинного циклу. Найбільш ефективний при лікуванні гострого мієлобластний лейкозу, особливо в комбінації з рубоміцина. Гнітюче діє на кровотворення, викликаючи лейкопенію, тромбоцитопенію. Застосування цітозара може привести до мегалобластичного зміни кровотворення, однак це не є приводом до скасування препарату. Побічні явища: нудота, блювота, диспепсичні розлади, гіпертермія. Можливі порушення функції печінки.
Цитозин-арабинозид ефективний при профілактиці і лікуванні нейролейкозу. У цих випадках його вводять ендолюмбально.
Препарат випускають у флаконах по 40-100 мг і 500 мг. Вміст флакона розчиняють у спеціальному розчиннику. Вводять на фізіологічному розчині натрію хлориду (100-200 мл) внутрішньовенно крапельно або струйно. Добову дозу ділять на 3 прийоми.
Алкілуючі з`єднання. Алкілуючі препарати реагують з хеморецепторами клітин і перешкоджають синтезу нуклеїнових кислот на всіх етапах митотического циклу. Алкілуючі агенти більшою мірою порушують синтез ДНК і в меншому ступені - синтез РНК, тим самим надаючи летальну дію на клітину.
Циклофосфан (ендоксан, циклофосфамід, цітоксан) -високоактівний протипухлинний препарат, що володіє широким спектром дії. Циклофосфан застосовують в різних схемах терапії гострих лімфобластний і мієлобластних лейкозів, лімфогранулематозу, лімфосарком і солідних пухлин. Циркулюючи в крові у зв`язаному стані, препарат малоактивний, але при проникненні в пухлинні клітини він швидко руйнується під впливом містяться в них фосфатаз і перетворюється в активну форму. Таким чином, його можна розглядати як з`єднання з «транспортної» функцією, що доставляє активна речовина в пухлинні клітини. Циклофосфан відноситься до неціклоспеціфічним з`єднанням і діє на всі фази мітотичного циклу клітин, в тому числі на фазу «спокою». Надає щодо м`яку дію на кровотворення, практично не пригнічуючи тромбоцитопоез, але впливає на лейкоцітопоез. Лейкопенія при лікуванні циклофосфаном, як правило, незначна і швидко проходить. Лікування циклофосфаном припиняють при зниженні кількості лейкоцитів до 2,5х109/ Л і поновлюється за рівні більш ЗХ109/ Л. Найчастіше побічне явище - випадання волосся. Але алопеція носить тимчасовий характер і після закінчення курсу лікування волосся виростають знову. Побічними проявами можуть бути нудота, блювота, які можна зняти антиеметичними засобами. При лікуванні циклофосфаном може розвинутися асептичний геморагічний цистит з дизурическими явищами і гематурією. У цих випадках препарат слід відмінити, провести лікування циститу за загальними правилами. З метою профілактики циститу дітям, які отримують циклофосфан, необхідно багато пити. Рідкісним ускладненням може бути розвиток токсичного гепатиту.
Циклофосфан випускають в таблетках по 50 мг і у флаконах по 200 мг. Оптимальним є парентеральневведення (внутрішньом`язово, внутрішньовенно). Перед введенням препарат розчиняють у фізіологічному розчині натрію хлориду з розрахунку 200 мг в 10 мл.
Протипухлинні антибіотики. З групи протипухлинних антибіотиків при лікуванні гострого лейкозу найбільш активні препарати антрациклінового ряду. До них відноситься рубомицин (дауноміцин, рубідоміцін). В СРСР рубомицин отримують з культури променистого гриба Actinomyces coeruleorubidus. Летальну дію препарату на клітини реалізується за допомогою придушення матричної активності ДНК в системах ДНК-полімерази і ДНК-залежної РНК-полімерази. Рубоміцин - неціклоспеціфічний препарат, діє на фази Gi, G2, S і на фазу «спокою» Go- ефективний при лікуванні гострих лімфобластний і мієлобластних лейкозів. Володіє широким протипухлинною спектром дії і може використовуватися при розвитку резистентності до інших цитостатичних препаратів. Пригнічуєкровотворення з переважним пригніченням мієлоїдного паростка. У рубомицина виражений ефект «післядії», в результаті якого кількість лейкоцитів може зменшуватися протягом декількох днів після відміни препарату. Рубоміцин має виражену кардіотоксичної дії, призводить до порушень функції травного тракту. Можливі алергічні реакції. При попаданні в підшкірну основу виникають запалення і некроз тканин, тому рубомицин слід вводити строго внутрішньовенно. Випускається у флаконах по 20 мг. Перед введенням препарат слід розчинити у фізіологічному розчині натрію хлориду з розрахунку 20 мг в 10 мл.
Ферментні препарати. L-A спарагіназа (краснітін) - ферментний препарат, що володіє протипухлинною активністю. Встановлено, що синтез аспарагина в лейкозних клітинах порушений в результаті зниження активності аспарагин-синтетази. Пухлинні клітини потребують підвищеної доставці кров`ю готового аспарагина. L-Аспарагиназа за рахунок відщеплення амидной групи руйнує аспарагин, знижуючи його рівень. В результаті відбувається виборче знищення біохімічно дефектних лейкозних клітин. L-Аспарагиназа - неціклоспеціфічний препарат, діє на фазу Gi, S, викликає блок в Gi / S-періодах. Діапазон протипухлинної дії вузький, найкращий ефект отриманий при лікуванні гострого лімфобластного лейкозу у дітей. L-Acnapaгіназа переноситься не всіма хворими і може давати гіперергіческого реакції алергічного типу аж до розвитку анафілактичного шоку. Тому перед початком лікування рекомендується проводити пробу на індивідуальну чутливість. Препарат не має вираженого впливу на гемоцитопоез і може призначатися у випадках, коли з-за гіпоплазії кістковомозкового кровотворення застосування інших цитостатичних засобів неможливо. Призначення L-аспарагинази виправдано при розвитку резистентності до інших хіміотерапевтичних засобів. Крім алергічних реакцій, препарат токсично діє на печінку, нирки. Може викликати гострий панкреатит, ураження центральної нервової системи, психози, гіпертермію.
L-аспарагіназою випускають у флаконах по 10 000 ОД. Виводиться внутрішньовенно крапельно в фізіологічному розчині натрію хлориду.
Алкалоїди. При лікуванні гострого лейкозу використовуються препарати рослинного походження. До алкалоїдів, отриманим з барвінку рожевого, відносяться вінкристин і вінбластин. Незважаючи на схожість хімічної структури, препарати різні за спектром протипухлинної дії і токсичності. У терапії гострих лейкозів більш ефективний вінкристин. Вінкристин (онковін) володіє антімітотіческой активністю. Разом з вінбластином він є єдиним препаратом, що діють на фазу мітозу. Вінкристин вибірково блокує мітоз в стадії метафази, затримуючи ріст пухлинних клітин. Використовується в комбінації з іншими препаратами в більшості програм лікування гострого лейкозу. Вінкристин неціклоспеціфічен - на фазу М діє в малих дозах, у великих дозах також діє на фази Gi, S і фазу «спокою» Go. Однак через високу токсичність препарат не можна використовувати у великих дозах. У терапевтичних дозах пригнічувала впливу на гемоцитопоез не робить, тому такі ускладнення, як лейкопенія і тромбоцитопенія, зустрічаються рідко. Побічні прояви - невралгічна біль, парестезія, поліневрит, арефлексія, параліч, атаксія, парез кишок зумовлені високою нейротоксичностью препарату. Також спостерігається алопеція, що носить оборотний характер.
Випускають у флаконах по 0,5 мг. Вінкристин вводять суворо внутрішньовенно, при попаданні під шкіру можливі запалення і некроз.
Вінбластин за механізмом дії схожий з винкристином - блокує мітоз в стадії метафази. Більш ефективний при лікуванні лімфогранулематозу, лімфо- і ретікулосаркому. Як препарат вибору при лікуванні гострих лейкозів слід застосовувати в комплексних програмах тільки при відсутності винкристина. Токсична дія винбластина м`якше, ніж винкристина. Дає подібні побічні прояви, але вони
менш виражені і зустрічаються рідше. У винбластина токсичну дію проявляється в пригніченні гемоцитопоез. Випускають у флаконах по 5 мг, перед введенням розчиняють у фізіологічному розчині натрію хлориду. Вводять внутрішньовенно.
Гормональні препарати. Широке застосування в терапії гострих лейкозів знайшли глюкокортикостероїди. До теперішнього часу механізм дії гормональних препаратів щодо злоякісних клітин залишається недостатньо ясний. Встановлено, що вони гальмують процеси проліферації переважно в лімфоїдних клітинах. Глюкокортикоїдних препаратів сприятливо впливають на процеси дозрівання нормальних клітинних елементів гемоцитопоез, що особливо важливо при розвитку цітопеніческім синдрому. Ізольоване застосування кортикостероїдів дає певний клінічний ефект, але на сучасному етапі їх використовують в якості одного з компонентів різних програм поліхіміотерапії.
Монотерапія глюкокортикоїдних гормонами виправдана при глибокої панцнтопеніі і в термінальний період гострого лейкозу. Для гормональних препаратів характерно неспецифічне дію на мітотичний цикл клітин, тобто вони неціклоспеціфічни. Впливають на фазу Go митотического циклу, обумовлюючи лізис лейкозних клітин, викликають блок в Gi / S-періодах.
У лікуванні гострих лейкозів, крім цитостатического ефекту, мають значення інші властивості кортикостероїдних препаратів: вплив на клітинні мембрани, зменшення судинної проникності, гемостатичний ефект, дезінтоксикаційну дію.
Побічні прояви кортикостероїдних препаратів добре вивчені. Вони обумовлені імунодепресивними властивостями, що може призводити до розвитку інфекційних і гнійно-септичних захворювань. Тому тривала гормональна терапія повинна проводитися під захистом антибіотиків.
Посилюючи катаболіческіе процеси, глюкокортикоїди призводять до порушення різних видів обміну: водно-сольового (гіпокаліємія), жирового, підвищенню рівня цукру в крові. Можливий розвиток синдрому Кушинга, виразкових уражень слизових оболонок травного тракту.
Під час лікування кортикостероїдними гормонами рекомендується обмеження натрію хлориду і збільшення солей калію і білкових речовин. При тривалій і масивної терапії доцільно використовувати переривчастий метод лікування.
Преднізолон - синтетичний препарат, зазвичай застосовують всередину, рідше внутрішньом`язово і внутрішньовенно. Випускають в таблетках по 5 мг і флаконах по 30 мг.
Триамцинолон (полькортолон, кенакорт) дещо активніше преднізолону, не викликає затримки натрію хлориду і води в організмі, не порушує калієвий баланс. Випускають в таблетках по 4 мг (це відповідає 1 таблетка - 5 мг преднізолону).
Дексаметазон (дексазон) - за своїми властивостями в 7 разів активніше преднізолону. Не викликає затримки води і натрію хлориду в організмі. Застосовують всередину, внутрішньом`язово, внутрішньовенно. 
Мал. 10. Номограма для визначення поверхні тіла
Випускають в таблетках по 0,5 мг і у флаконах по 4 мг. 1 мг дексаметазону відповідає 7 мг преднізолону. При розрахунку дози препаратів поверхню тіла визначають по номограмі (рис. 10).
