Гемофілія а - практична гематологія дитячого віку

Гемофілія відома з часів глибокої давнини. Перше медичне науковий опис захворювання було дано арабським лікарем з Кордови Алза-Гараві в 1100 р середині XIX століття А. А. Шмідт, професор Юр`ївського університету, показав, що в основі захворювання лежить значне уповільнення згортання крові. Пізніше це було підтверджено роботами J. Н. Wrighf (1906), Т. Sahl (1910) та ін. Довгий час гемофілію розглядали як єдину нозологічну форму. Однак успіхи у вивченні системи згортання крові дозволили виділити кілька форм захворювання. Гемофілія А - найбільш часто зустрічається коагулопатия, обумовлена дефіцитом VIII фактора - антигемофильного глобуліну. В даний час показано, що VIII фактор складається з декількох компонентів: 1) коагулянтна частина - VIIIk- 2) фактор Віллебранда - VIII-ФВ і 3) антиген, пов`язаний з фактором VI11-АГ, він є білкової антигенної частиною фактора Віллебранда. При гемофілії А різко знижений рівень компонента VIIIk, тоді як активність VIII-ФВ і VI11-АГ залишається нормальною. Також є так звані інгібіторні форми гемофілії А, обумовлені виробленням антитіл, що пригнічують VIII фактор, а точніше компонент VIIIk.

Мал. 16. Комбінація хромосом при гемофілії і успадкування патологічного гена (A. Delatre, 1972)
На підставі вивчення сімейств, в яких хворіють на гемофілію, зроблений наступний висновок: 1) гемофілія - спадкове захворювання-2) хворіють особи тільки чоловічої підлоги-3) жінки в родині не хворіють, але можуть бути провідниками (кондукторами цієї ознаки) - 4) хворіють не всі чоловіки в родині-5) чоловіки не передають захворювання спадково своїм дітям, а передають через жінок-кондукторів внукам- 6) гемофілія має тенденцію до кількісного зменшення в наступних поколіннях.
Гемофілія А є класичним спадковим захворюванням, що передається рецесивно, зчепленим з Х-хромосомою (рис. 17).
Близько 25% випадків гемофілії А є спорадичними формами, зумовленими спадкової передачею, а нової мутацією генів.
Ген гемофілії розташований на Х-хромосомі - Xh. Жінки мають статевий набір, представлений двома Х-хромосомами (XX). Тому у жінок-кондукторів, які є гетерозиготними носіями ознаки (XXh), як правило, клінічні прояви захворювання не виникають в зв`язку з коригувальних впливом нормальної Х-хромосоми. В даний час доведено, що і у гетерозиготних носіїв ознаки рівень фактора VIII знижений. Відсутність клінічних проявів в більшості випадків пояснюється тим, що в нормі рівень фактора коливається в широких межах (від 50% до 200%) і навіть теоретичне зниження у гетерозиготних носіїв в 2 рази зберігає досить високу активність фактора (25-100%), купирующего геморагічні прояви. Відомо, що кровотечі при травмах і операціях з`являються при зниженні рівня фактора VIII нижче 20%, а спонтанні геморагічні прояви - нижче 5%.

Мал. 17. Схема успадкування гемофілії (A. Chapella і співавт., 1961)

Мал. 18. Розподіл кондукторів гемофілії за допомогою родоводів на доведені, можливі і потенційні

Чоловіки мають статевий набір, представлений X і Y хромосомами (XY). При отриманні патологічного гена (XhY) з`являються клінічні ознаки захворювання, так як Y хромосома не містить гена, відповідально за синтез VIII фактора і не може компенсувати наявний дефіцит.
За правилами рецесивного, зчепленого з Х-хромосомою успадкування, від шлюбу чоловіки, хворого на гемофілію, і здорової жінки народжуються здорові сини. Вони отримують нормальну Х-хромосому від матері, втрачають аномальний ген і не передають захворювання своїм нащадкам. Всі народилися від цього шлюбу дівчинки є гетерозиготними носіями аномального гена, достовірними кондукторами гемофілії, яка може розвинутися у їх синів.
Від шлюбу здорового чоловіка з жінкою - достовірним кондуктором гемофілії з однаковою ймовірністю можуть народитися як хворі, так і здорові сини. Так само з однаковою ймовірністю народжуються дівчатка, можуть бути чи не бути гетерозиготними носіями гемофілічного гена, в останньому випадку передача гемофілії у спадок переривається у зв`язку з втратою аномального гена (рис. 16). 3. С. Баркаган і Е. Я. Суховєєва (1969) описали так звану кофакторную, або аутосомно-компонентну, гемофілію, при якій дефіцит фактора VIII був успадкований сином від батька.
Одна з можливих причин так званої жіночої гемофілії обумовлена браком чоловіки, хворого на гемофілію, з жінкою - достовірним кондуктором гемофілії. В цьому випадку при народженні дочок вони з однаковими шансами можуть бути гетерозиготними носіями і передатчіцамі гемофілії або гомозиготними носіями з вираженою дслініческой картиною гемофілії. Сини від цього шлюбу мають однакові шанси бути здоровими або хворими на гемофілію.
В останні десятиліття, за висновками ВООЗ, кількість хворих на гемофілію та кондукторів гемофілії в популяції збільшилася. Причому відзначається наростання спадкових форм захворювання, а не спорадичних мутантних форм. Це пояснюється значним зменшенням дитячої смертності від гемофілії, пов`язаної з ефективністю сучасних засобів терапії. Хворі на гемофілію доживають до середнього віку, одружуються, дають потомство, жіноча половина якого є передатчіцамі гемофілії. Тому актуальними є медико-генетичне консультування та виявлення гетерозиготних носіїв аномального гена. За загальноприйнятою схемою (Г. М. Абдуллаєв, 1973) жінки-кондуктори гемофілії розділені на три групи по можливості передавати аномальний ознака у спадок (рис. 18.).

Мал. 19. Розташування генів на Х-хромосомі

Доведені кондуктори гемофілії: а) дочки хворих гемофіліей- б) жінки, які мають не менше двох синів, хворих гемофіліей- в) жінки, що мають єдиного сина, хворого на гемофілію, і дочка - доведеного кондуктора- г) жінки, які мають не менше двох дочок - доведених кондукторов- д) жінки, які мають єдиного сина, хворого на гемофілію, при наявності в роду родичів, хворих на гемофілію.
Можливі кондуктори: жінки, що мають єдиного сина, хворого на гемофілію, без сімейного характеру захворювання. Потенційні кондуктори: сестри хворих на гемофілію, які ще не мають дітей.
Для виявлення жінок-кондукторів в сім`ях, де є хворі на гемофілію, проводять клініко-генетичні дослідження за такою схемою: 1. Вивчення родоводу сім`ї пробанда, що дозволяє виявити доведених, можливих і потенційних кондукторів гемофілії. 2. Кількісне визначення фактора VIII в крові жінок - кондукторів гемофілії, що, на думку ряду авторів, має велике значення для виявлення гетерозиготних носіїв патологічного гена. Однак є ряд складнощів, пов`язаних з великими коливаннями показників норми (50-200%), тому судити достовірно про гетерозиготному носійстві можна тільки в тому випадку, якщо відзначається стабільне зменшення рівня фактора нижче 45%. 3. Імунологічні методи - дослідження прокоагулянтной активності фактора VIII, який володіє антигенними властивостями, по реакції иммунопреципитации (О. П. Плющ і співавт., 1977).
Ю. Н. Токарев, Г. А. Алексєєв і О. П. Плющ (1977) виявили ряд генетичних маркерів, які мають значення у визначенні гетерозиготних носіїв гемофілії А. гемофілічного ген розташований на Х-хромосомі на близькій відстані від гена колірної сліпоти (рис . 19). При обстеженні доведених і можливих кондукторів гемофілії виявлено порогове порушення цветоразлічітельной здатності більш ніж у 60% жінок, тоді як в загальній жіночої популяції частота поширення даної патології становить 0,5%. Порушення колірного зору може служити генетичним маркером для виявлення доведених кондукторів гемофілії в сім`ях хворих. Виявлення гетерозиготних носіїв і медико-генетичне консультування мають велике значення в профілактиці появи хворих на гемофілію, воно проводиться в сім`ях хворих на гемофілію та їх родичів і переслідує такі цілі (О. П. Плющ і співавт., 1977): 1) пацієнти повинні засвоїти характер захворювання і можливість передачі його своїм дітям 2) при наявності хворої дитини - вивчити клінічні прояви захворювання, наслідки ускладнень і ознайомитися з сучасними методами лікування гемофіліі- 3) отримати необхідну інформацію про можливе для сім`ї ризик народження дитини, хворої на гемофілію.
Згідно з рекомендаціями Комітету експертів ВООЗ (1975) з генетики, консультант може певною мірою оцінити ризик і пояснити його батькам. Але при цьому він не повинен давати категоричний висновок про можливість продовження потомства. Право вибору належить самим батькам. Тим більше точність оцінки залежить від ряду факторів, визначити які до моменту консультування не представляється можливим. Комплексне обстеження жінок дозволяє визначити гетерозиготних носіїв гемофілічного гена, але при отриманні негативних результатів не виключає гетерозиготного носійства.
В сучасних умовах є можливість визначення статі плоду в ранні терміни, що дозволяє при бажанні батьків провести штучне переривання вагітності. Батьки повинні знати, що від шлюбу чоловіки, хворого на гемофілію, і здорової жінки народжуються здорові хлопчики. Тому бажано обмежитися народженням синів, так як дівчатка обов`язково будуть гетерозиготними носіями. Ідеальним з точки зору переривання подальшого поширення гемофілії є шлюб без дітей у гетерозиготних жінок. Народження синів має високу ступінь вірогідності, що дитина буде хворим на гемофілію. Тому якщо гетерозиготні жінки матимуть в родині тільки дочок, це знизить ймовірність появи хворих в потомстві, але не запобіжить їх появи.
У літературі описані десятки випадків так званої жіночої гемофілії (3. С. Баркаган, Е. Я. Суховєєва, 1969- Е. М. Barrow і J. В. Graham, 1975), які не можуть бути пояснені тільки гомозиготних носительством (XhXh) . Виділяють кілька основних груп жіночої гемофілії: 1. гомозиготного подвійне носійство гемофілічного гена (XhXh) -при народженні дівчаток від шлюбу чоловіки, хворого на гемофілію, і жінки-кондуктора. 2. Клінічні прояви гемофілії в легкій формі у деяких жінок-кондукторів, гетерозиготних носіїв гемофілічного гена. Можливі важкі форми, які спостерігаються у гетерозиготних жінок і пов`язані з додатковою мутацією гена, відповідального за синтез фактора VIII в нормальної Х-хромосомі. 3. Наявність неповного набору статевих хромосом (ХО). При отриманні аномального гена (Xh0) захворювання протікає як і у чоловіків з цієї сім`ї, у важкій формі. 4. Тестикулярная фемінізація: в статевих клітинах відзначається жіночий набір хромосом XX, а в соматичних клітинах-чоловічий XY. 5. Дефіцит фактора VIII успадковується аутосомно-домінантно. Даний клінічний варіант не є хворобою Віллебранда. Хворіють і хлопчики, і дівчатка.

Таблиця 35. зв`язок рівня фактора VIII з клінічними симптомами гемофілії (ВООЗ, 1975)

Клінічна картина гемофілії характеризується періодично виникає кровоточивостью, що має різну локалізацію (кровотечі з слизових оболонок, тривалі кровотечі при травмах, крововиливи в суглоби, гематоми, гематурія і т. Д.). Причому геморагічні прояви мають певну вікову еволюцію. Діти народжуються вже хворими на гемофілію, але клінічні симптоми захворювання в період новонародженості, як правило, відсутні. Цей феномен намагаються пояснити коригуючі дією жіночого молока, що містить тромбопластические чинники. У тому випадку, якщо гемофілія все ж проявляється у новонародженого, можуть бути важкі кровотечі з кукси пуповини. У дітей грудного віку тривалий кровотеча може виникнути при підрізання або розриві вуздечки язика. Зазвичай перші симптоми гемофілії з`являються до кінця 1-го року або на 2-3-му році життя. Є певний взаємозв`язок ступеня тяжкості гемофілії і часом виникнення клінічних симптомів. Легкі форми виявляються в більш пізньому віці, описані випадки виникнення перших симптомів захворювання у віці 20-23 років. Важкі форми вже в ранньому віці дають розгорнуту клінічну картину з гострими гемартрозами. Тяжкість клінічних проявів при гемофілії визначається рівнем фактора VIII в крові (табл. 35).
На підставі цього критерію за ступенем тяжкості виділяють кілька форм гемофілії: а) рівень фактора VIII нижче 1% - важка форма-б) від 1 до 5% - середньої тяжесті- в) від 5 до 10% - легкая- г) вище 10% - латентні форми.
Для практичних цілей можна також використовувати класифікацію, запропоновану 3. С. Баркаганом (1980): а) рівень фактора VIII від 0 до 1 - вкрай важка форма гемофіліі- б) від 1 до 2% - тяжелая- в) від 2 до 5% - середньої тяжесті- г) вище 5% - легка форма, але з можливістю виникнення важких і навіть смертельних кровотеч при травмах і хірургічних втручаннях, проведених без достатньої замісної терапії.
У дітей перших 3 років життя захворювання має певні особенностм, зокрема відсутні гемартрози. Одним з перших і характерних симптомів гемофілії в ранньому віці є кровотечі з слизової оболонки порожнини рота. Вони виникають при травмуванні різними іграшками та предметами, які діти часто беруть в рот. Під час прорізування зубів зазвичай спостерігаються нерясні ясенні кровотечі. Разом з тим, поява зубів загрожує додаткової травматизацією слизової оболонки порожнини рота - прикуси мови, що супроводжуються тривалими кровотечами. Дуже небезпечні кровотечі з слизової оболонки гортані. Вони виникають у дітей через незначні причини, наприклад при напрузі голосових зв`язок під час плачу, крику, кашлю. Ці кровотечі, так само як і кровотечі з слизових оболонок ротової та носової порожнин, чреваті загрозою асфіксії, скупченням крові і згустків в верхніх дихальних шляхах. Слід зазначити, що медичні маніпуляції також можуть викликати важкі кровотечі. Іноді гемофілію виявляють при проведенні ін`єкції з приводу будь-якої соматичної патології або під час щеплень. Коли у дитини рухова сфера розширюється, він починає вставати, ходити, природно, можливість травмування збільшується. Діти часто падають і в цей період зростає кількість носових кровотеч, з`являються гематоми, в основному на обличчі та тулубі. При порушенні цілісності шкіри виникають кровотечі, що тривають від кількох годин до багатьох днів, явно неадекватні травмі. Поява кровоточивості можна пов`язати з будь-якої травмою, але нерідко при гемофілії спостерігаються спонтанні геморагічні прояви, причина яких не ясна. Крововиливи в м`які тканини, гематоми можуть бути підшкірними, внутрім`язовими, міжм`язового. Гематоми виникають в області плечових суглобів, грудей, живота, шиї і т. Д. У ряді випадків великі гематоми здавлюють периферичні нервові стовбури або великі артерії, викликаючи порушення чутливості, парези. У дітей старшого віку внутрішньом`язові гематоми виникають під впливом травми, незграбний рух або спонтанно (зазвичай при важких формах гемофілії). Клінічно при крововиливах в м`язи порушується загальний стан, виникає больовий синдром, під час розсмоктування крові хворі лихоманять, відзначається субиктеричность склер. Великі крововиливи призводять до анемії. Найчастіше крововиливи бувають в литкові, сідничні, грудні м`язи, м`язи передпліччя, іноді в клубово-поперекову м`яз. Часті гематоми щік. Після трьох років, коли діти починають вести дуже активний спосіб життя - бігати, стрибати, брати участь у рухливих іграх, з`являється один з найбільш типових симптомів гемофілії А - крововиливи в суглоби - гемартрози. При легких формах захворювання цей симптом може бути відсутнім, при важких - з`являтися в більш ранньому віці. У подальшому перебігу захворювання у віковому аспекті превалюють крововиливи в суглоби. За частотою клінічних симптомів гемофілії гемартрози займають перше місце. Крововиливи зазвичай бувають в колінний, ліктьовий, гомілковостопний суглоби, значно рідше - в плечовий, тазостегновий, променезап`ястковий і дрібні суглоби кисті і стоп. Зовнішні причини, що викликають їх, зазвичай незначні. При перших гострих гемартрозах кров може з часом повністю розсмоктатися. Клінічно гемартроз характеризується швидким збільшенням суглоба в об`ємі, хворобливістю, шкіра над ним напружена, гіперемована, гаряча на дотик. При триваючому крововилив біль посилюється, діти щадять кінцівку, приймають вимушене положення. Рухи в суглобі різко болючі. Під час рухів може визначатися флуктуація. При розсмоктуванні крові можуть бути помірно виражена інтоксикація, лихоманка, лейкоцитоз, збільшення ШОЕ. Легкі форми гострого гемартроза закінчуються розсмоктуванням крові за 7-12 днів і відновленням функції суглоба. Більш важкі форми можуть тривати 3-4 тижні. При повторних крововиливах у суглоби кров повністю не розсмоктується. Поступово формується продуктивний процес, який деформує суглоб. Іноді приєднується запалення синовіальних оболонок, що сприяє хронічного перебігу процесу і порушення функції суглоба. Поряд з хронічним артритом розвивається атрофія м`язів, що підтримують суглоб.
Розрізняють три форми ураження суглобів при гемофілії: 1. Гострі гемартрози - первинні та рецидивуючі, найчастіше спостерігаються у дітей. 2. Хронічні деструктивні остеоартрози. 3. Вторинний ревматоїдний синдром (вперше описали 3. С. Баркаган і Л. П. Єгорова, 1969).
Формування хронічного деструктивного остеоартрозу проходить кілька етапів, які розмежовують на підставі клініко-рентгенологічних даних. Вітчизняними гематологами взята на озброєння класифікація Е. З. Новикової (1967), в якій виділені стадії ураження суглобів при гемофілії.
У першій, або ранньої, стадії обсяг суглоба може бути збільшений (з розширенням суглобової щілини) за рахунок крововиливу. У «холодний» період функція суглоба не порушена, але рентгенологічно можна виявити потовщення і ущільнення суглобової капсули. У другій стадії є типові зміни в субхондральной відділі епіфізів - крайові узури, освіту одиночних, овальної форми і дрібних пористих деструкцій, кісти. Більш виражений остеопороз, суглобова щілина збережена, але може бути помірно звужена. Можливо помірне зниження функції суглоба, що проявляється невеликим обмеженням амплітуди рухів в ньому, порушенням ходи, гіпотрофією м`язів.
У третій стадії суглоб різко збільшений, деформований, часто нерівний і горбиста на дотик, контрастує з утворюють його частинами кінцівки, де визначається виражена гіпотрофія м`язів. Рухливість уражених суглобів в більшій чи меншій мірі обмежена, що пов`язано як з ураженням самого суглоба, так і зі зміною м`язів і сухожиль, які часто вкорочені, що призводить до розвитку «кінської стопи» та інших порушень, які обмежують функцію кінцівки. Рентгенологічно суглоби і суглобові поверхні потовщені, різко деформовані, епіфізи розширені за рахунок гіперостозу, діафізи зменшені, суглобова щілина звужена. Виражений остеопороз, легко виникають внутрісуглобні переломи. У стегнової кістки - ознаки руйнування кісткової речовини в області межмищелкового ямки. Надколенник частково зруйнований. Внутрісуглобні хрящі зруйновані, в порожнині суглоба виявляють рухомі організувалися згустки крові, осколки хрящів.
У IV стадії функція суглоба майже повністю втрачається, суглобова щілина звужена, погано контурируется на рентгенограмі, часто заращена сполучною тканиною. Виражений склероз субхондральних відділів кістки, що поєднується зі значною узурація і кістоз епіфізів. Можливі патологічні внутрісуглобні переломи. Кісткові анкілози виключно рідкісні.