Система гемостазу в нормі - практична гематологія дитячого віку

Система гемостазу об`єднує сукупність механізмів, що забезпечують як зупинку кровотечі при пошкодженні / так і підтримання рідкого стану крові і цілісності судин.
В системі гемостазу виділяють три основних функціональних ланки, тісно взаємодіють один з одним: 1) стінки кровоносних судин- 2) клітини периферичної крові, в першу чергу тромбоціти- 3) плазмові ферментні фактори згортання крові.
Процес гемостазу умовно поділяють на: а) первинний гемостаз, або початковий, в якому беруть участь стінки судин, тромбоцити і частково еритроцити, і б) вторинний гемостаз, або власне згортання крові, коли в процес включаються плазмові фактори коагуляції (NU Bang і співавт. , 1971),
Судинно-тромбоцитарний, або початковий, гемостаз грає велику роль в первинній зупинці кровотечі шляхом утворення тромбоцитарної пробки. Слід зазначити, що, крім факторів, що містяться в самих тромбоцитах, кров`яні пластинки несуть на своїй поверхні ряд плазмових факторів згортання, виконуючи таким чином транспортну функцію і доставляючи їх до місця пошкодження судини (Р. N. Walsh, 1984).
В даний час виділено кілька тромбоцитарних факторів, які беруть участь в гемостазі: фактор 1 (Pi) (позначення по міжнародній номенклатурі) - подібний до фактору V, прискорює процес перетворення протромбіну в тромбін- фактор 2 (Рг) - прискорює процес перетворення фібриногену в фібрин фактор 3 (РЗ) - тромбоцитарний тромбопластин, бере участь в утворенні тромбопластину (протромбінази) - фактор 4 (Рч) - антігепаріновий фактор, який підвищує чутливість фібриногену до тромбіну- фактор 5 (Рб) - згортає фактор, або тромбоцитарний фібриноген, ідентичний фібріногену- фактор 6 (Ре) -тромбостенін, скоротливий білок кров`яних пластинок, забезпечує ретракція кров`яного згустку і освіту тромбоцитарной пробкі- фактор 7 (Р7) - антифібринолітичний фактор фактор 8 (Ре) - активатор фібріноліза- фактор 9 (Ре) - фібрінстабілізірующій фактор фактор 10 (Рю) - серотонін (5-гідрокси), судинозвужувальний фактор, забезпечує стимуляцію агрегаціі- фактор 11 (Рп) -аденозіндіфосфат (АДФ), є головним стимулятором агрегації.
Освіта тромбоцитарной пробки є первинним механізмом гемостазу щодо зупинки кровотечі і випереджає за часом згортання крові (Б. І. Кузник і співавт., 1974). У процесах агрегації і адгезії тромбоцитів також беруть участь плазмові кофактор - солі магнію і кальцію, фактор Віллебранда, фібриноген та ін. Механізми тромбоцитарного гемостазу представлені на рис. 3.
Основні механізми тромбоцитарно-судинного гемостазу: 1) спазм судин при ушкодженні судинної стінки-2) адгезія тромбоцитів до субендотеліального шару сосуда- 3) агрегація тромбоцитів в місці поврежденія- 4) звільнення тромбоцитарних гемостатичних чинників-5) друга хвиля агрегації тромбоцитів під впливом тромбоцитарних і інших факторів-6) утворення первинного гемостатичного тромба- 7) ретракция кров`яного тромбу.
Крім тромбоцитів, в формуванні первинної тромбоцитарної пробки беруть участь еритроцити. У місці пошкодження при руйнуванні еритроцитів виділяється АДФ, необхідна для агрегації тромбоцитів. Відбувається вивільнення факторів згортання, зокрема ерітропластіна, що є аналогом фактора 3 кров`яних пластинок. Крім цього, еритроцити виконують транспортну функцію, так як адсорбируют на своїй поверхні плазмові фактори згортання. Поряд з тромбоцитами еритроцити складають масу первинної гемостатичної пробки.

Мал. 3. Схема тромбоцитарного гемостазу (3. С. Баркаган, 1985)
Первинна тромбоцитарная пробка не може надійно зупинити кровотечу, особливо з великих судин і судин з досить високим тиском крові. У здорових людей первинна пробка через певний проміжок часу стабілізується фибрином, для чого включаються механізми вторинного коагуляційного гемостазу - безпосередньо згортання крові. Коагуляційний гемостаз являє собою складний біологічний процес, в якому в однаковій мірі важливі як згортають, так і протизсідні механізми.
В даний час відомо 13 плазмових факторів згортання крові. Згідно з міжнародною номенклатурою, їх позначають римськими цифрами. Деякі плазмові фактори є проензімов і при перетворенні в активну форму - ензими - їх маркуютьлітерою а.
Фактор I. Фібриноген - білок з високою молекулярною масою, синтезується в печінці. Під впливом тромбіну перетворюється в фібрин.
Фактор II. Протромбін - глікопротеїн, синтезується в печінці. Важливу роль в його синтезі грає вітамін К. Під впливом протромбінази перетворюється в активну форму - тромбін.

Мал. 4. Каскадна схема згортання крові (R. G. McFarlane, 1966)

Фактор III. Тканинний тромбопластин - ліпопротеїн з високою молекулярною масою, має властивості мікромембран. Утворює комплекс, який бере участь в зовнішньому шляху формування протромбінази.
Фактор IV. Іони кальцію - активують ряд факторів і входять до складу комплексів.
Фактор V. Проакцелерін (Ас- глобулін, лабільний фактор) - синтезується в печінці. Входить до складу комплексу, що формує протромбіназа, що здійснює перетворення протромбіну в тромбін.
Фактор VII. Проконвертін (стабільний фактор) - синтезується в печінці в присутності вітаміну К.
Фактор VIII. Антигемофільний глобулін (АГГ) - протеїн, що синтезується в печінці. Складається з декількох компонентів, пов`язаний з молекулою фактора Віллебранда.
Бере участь у формуванні протромбінази по внутрішньому шляху.
Фактор IX. Плазмовий компонент тромбопластину (фактор Крістмас) - бета-глобулін, синтезується в печінці в присутності вітаміну К. Бере участь в тромбопластінообразованія по внутрішньому шляху.
Фактор X. Фактор Стюарта-Прауера - глікопротеїн, синтезується в печінці в присутності вітаміну К. Бере участь в утворенні протромбінази.
Фактор XI. Плазмовий попередник тромбопластину (РТА-фактор, фактор Розенталя) - бета-глобулін, синтезується в печінці. Бере участь у формуванні протромбінази по внутрішньому шляху.
Фактор XII. Фактор Хагемана (контактний фактор) -сіалогліко- протеїн, місце синтезу не встановлено. Активується при контакті з пошкодженою поверхнею судини, схильний до також і ферментативної активації.
Фактор XIII. Фібрінстабілізірующій фактор (фибриназа) - глобулін, місце синтезу не встановлено. Гальмує фибринолиз, необхідний для остаточного освіти фібрину.
Загальні механізми коагуляції були розшифровані А. А. Шмідтом (1865, 1876), П. Моравітцем (1905). Згортання крові можна представити у вигляді послідовно протікають трьох фаз: перша - утворення активної протромбінази- друга - утворення тромбіну з неактивного протромбіну під впливом протромбінази- третя - утворення фібрину.
Надалі були більш детально вивчені і розшифровані найтонші механізми згортання крові. Відповідно до теорії R. McFarlane (1964), згортання крові є каскадний процес (рис. 4). Плазмовий фактор згортання крові, що знаходиться в неактивній формі (профермент), перетворюється в активну форму (фермент) і, в свою чергу, активує перетворення наступного фактора в фермент і т. Д. При цьому швидкість і кількість кожного наступного перетворення збільшується, що призводить до лавиноподібне наростання процесу. Однак і ця схема не відображає всієї багатогранності процесу згортання крові. Довгий час залишався відкритим одне з головних питань. Який же безпосередньо механізм призводить до запуску згортання крові? Тобто, яким чином здійснюється перша фаза згортання крові, формування протромбінази (тромбопластину, тромбокінази). Найбільш повно ці питання висвітлені в монографії Д. М. Зубаірова (1978).
Виділяють два основних механізми активації першої фази згортання: зовнішній і внутрішній. Початковим поштовхом для формування протромбіназной активності по зовнішньому шляху є пошкодження клітин і звільнення тканинноготромбопластину (фактор III). На думку Д. М. Зубарова, ліпопротеїнових осколки клітинних мембран виконують роль матриці, на поверхні якої протікають ферментативні реакції. Відбувається послідовна активація спочатку фактора VII, потім фактора X, а потім протромбіну. У формуванні протромбіназной активності по зовнішньому шляху бере участь фактор V і іони кальцію.
Активація системи згортання крові по внутрішньому шляху здійснюється без участі тканинного тромбопластину (фактор III). Пусковим механізмом є контакт фактора XII з колагеном пошкодженої судинної стінки або інший чужорідної поверхнею. В результаті контакту фактор XII переходить в активну форму. Контактну фазу прискорює фактор 3 тромбоцитів, вона протікає без участі іонів кальцію, які необхідні на подальших етапах. Активація фактора XII включає в дію каскадну систему згортання з послідовним залученням в процес чинників XI, IX, VIII та іонів кальцію (фактор IV). Утворені комплекси активують фактор X, необхідний протромбіназной активності, в свою чергу, перетворює протромбін в тромбін.
У наступні роки класична каскадна схема згортання крові була істотно переглянута. Виявилося, що деякі плазмові фактори згортання не є проферменті, а отже, позбавлені ферментативних властивостей і повинні бути виключені з каскадного процесу.
Все це послужило підставою для заміни лінійної каскадної схеми згортання на нелінійну каскадно-комплексну схему (Д. М. Зубаиров, 1977- Н. Нетрег і співавт., 1972). Особливостями цієї схеми є те, що при взаємодії ферментних і неферментний чинників утворюються комплекси, які є активаторами згортання крові. В даний час виділено чотири основні комплекси (рис. 5): комплекс 1 - фактор XIIa + XI + фосфолипид (3-й фактор пластинок), активує фактор XI, діючий зйтем на фактор IX- комплекс 1а - фактор Ш + фактор VII + іони кальцію (фактор IV), активує фактор X по зовнішньому шляху-комплекс 2 - фактор 1Ха + фактор VIII + іони кальцію + фосфолипид, активує фактор X по внутрішньому шляху-комплекс 3 - фактор Ха + фактор V + іони кальцію + фосфолипид (протромбіназной комплекс , протромбіназа), активує перетворення протромбіну в тромбін.
Сучасні схеми згортання крові підкріплені також даними, що відображають участь компонентів калікреїн-кінінової системи (3. С. Баркаган і співавт., 1975- Н. Stormorken, 1975). Взаємозв`язок системи згортання і калікреїн-кінінової систем (каллікреіновой міст) показана на схемі (рис. 6).
У другій фазі згортання крові під впливом протромбінази протромбін перетворюється в тромбін. У третій фазі - тромбін отщепляет від молекули фібриногену Фібринопептиди А і В, утворюючи фібрин-мономер. Молекули фібрин-мономера спонтанно полімеризуються, утворюючи фібрин-полімер..Фактор XIII (фібрінстабілізірующій фактор) зміцнює зв`язки фібрин-полімеру і переводить розчинний фібрин S (Solubile) в нерозчинний фібрин I (Insolubile). Формені елементи, що містяться в фібринових згустків, зокрема тромбоцити, здійснюють ретракцію кров`яного згустку.
У фізіологічних умовах наступні перетворення кров`яного згустку полягають в його асептичному розчиненні - фібринолізі. Фибринолиз здійснюється ферментної системою крові, що отримала назву фібринолітичної системи. Основним ферментом фібринолітичної системи є плазмін (фібринолізин), який утворюється з неактивного профермента плазміногену, що містить в плазмі. Загальні механізми фібринолізу представлені на схемі (рис. 7). Фибринолиз перешкоджає поширенню тромбу по судинній стінці і забезпечує підтримку крові в рідкому стані. Крім цього, функціонує також система неферментного фібринолізу, представлена сполуками гепарину з гормонами і компонентами фібринолітичної, або згортання, системи (Б. А. Кудряшов і співавт., 1977).
Поряд з фібринолітичної системою в підтримці гемостазу в організмі важливу роль відіграють протизсідні механізми. Згортають і протизсідні системи знаходяться в тісній взаємодії, будучи ланками єдиного біологічного процесу, що визначає гемостаз організму. Протизгортальна система представлена природними антикоагулянтами. Вони беруть участь в підтримці рідкого стану крові, перешкоджають переходу обмеженого тромбозу в поширене, або дифузне, тромбоутворення (Б. А. Кудряшов, 1975). Найбільш потужним антикоагулянтом є антитромбін III, який інактивує не тільки тромбін, а й фактори Ха, IXa, Х1а. Доведено, що антитромбін III є плазмовим кофактором гепарину (3. С. Баркаган і співавт., 1978).

Мал. 5. Каскадно-комплексна схема згортання крові (В. П. Балуда і співавт., 1980).

Мал. 7. Схема фібринолізу (Г. В. Андрієнко, 1979)

Гепарин також належить до потужних фізіологічним антикоагулянтів, постійно діючим в організмі. Ряд антикоагулянтів утворюється в процесі згортання крові і фібринолізу. До них відносяться антитромбін-1-фібрин, який адсорбує на своїй поверхні тромбін, антитромбін VI, адсорбує продукти деградації фібрину, і ін.
Антісвертивающей система бере участь на всіх етапах каскаду, причому деякі фактори можуть спочатку виступати в ролі коагулянтів, а потім антикоагулянтів.

Особливості системи гемостазу у новонароджених

Існує ряд особливостей, що відрізняють систему гемостазу у новонароджених і у дітей першого року життя від такої у дорослих. Надалі ці відмінності згладжуються.
У перші дні життя визначальний вплив на систему гемостазу мають внутрішньоутробні умови розвитку плода і характер пологів. Надалі в міру дозрівання ферментативних систем і вдосконалення нейрогуморальних регуляторних механізмів забезпечується задовільний рівновагу складної біологічної системи гемостазу.
Поодинокі роботи свідчать, що значних особливостей судинної ланки гемостазу у новонароджених не відзначається. Здатність судин до скорочення при травмі не відрізняється від такої у дорослих (W. Bleyer і співавт., 1971). З боку тромбоцитарного ланки гемостазу відзначається зниження адгезивної та агрегаційної здатності кров`яних пластинок (С. Tsao і співавт., 1976). Автори вважають, що ці порушення пов`язані з недостатньою кількістю гранул накопичення в тромбоцитах новонароджених, що призводить до звільнення незначної кількості активних речовин - тромбоцитарних факторів, необхідних для стимуляції нормальної адгезії і агрегації.
Дослідження системи згортання крові показали, що у новонароджених відзначається фізіологічна гипокоагуляция, однією з головних причин якої є первинний дефіцит К-вітамінозавісімих факторів згортання (фактори II, VII, IX, X). Максимальне зниження коагуляції спостерігається на третій день. Фізіологічний дефіцит факторів згортання може утримуватися тривалий час. За даними W. Bleyer і співавторів (1971), рівень зазначених компонентів нормалізується в терміни від 2 до 12 міс.
Довгий час зниження рівня факторів згортання крові у новонароджених пов`язували з наявністю дефіциту вітаміну К, обумовленого відсутністю мікрофлори в кишечнику при народженні, що синтезує даний вітамін. Встановлено, що при дефіциті вітаміну К випадає кінцевий етап синтезу факторів II, VII, IX та X з їх попередників, званих PIVKA. Тобто, при дефіциті вітаміну К в крові новонароджених повинні були б накопичуватися PIVKA. Однак насправді цього немає і, отже, у новонароджених дефіциту вітаміну К теж немає (J. Van Doorm і співавт., 1977- S. Suzuki, 1979- R. Malia і співавт., 1980). На підставі отриманих результатів була висунута гіпотеза про те, що синтез К-вітамінозавісімих чинників порушується на більш ранньому етапі і обумовлений в основному функціональної незрілістю печінки (L. Barnard і співавт., 1970 S. J. Gross, М. J. Stuart, 1977). Показники системи згортання крові у дітей різного віку наведені в таблицях в розділі «Коагулопатії».
Спостереження щодо антісвертивающей системи крові у новонароджених свідчать про те, що фібринолітична активність у них підвищена (S. Suzuki, 1979). Однак уже в перші години життя вона знижується, досягаючи нормальних показників. У новонароджених відзначається високий рівень гепарину і гепаріноподобний речовин (А. А. Маркосян, X. Д. Ломазова, 1975), тоді як активність антитромбіну III знижена (G. Weissbach і співавт., 1980).
У недоношених дітей зазначені особливості гемостазу новонароджених виражені ще більшою мірою: порушена судинна проникність, знижені адгезія і агрегація тромбоцитів, відзначається більш глибока гіпокоагуляція і більш активний фибринолиз.