Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура - практична гематологія дитячого віку
Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) - первинний геморагічний діатез, при якому визначають зниження числа тромбоцитів в периферичної крові при підвищеному або нормальному вмісті мегакаріоцитів в кістковому мозку. Це одна з найбільш поширених форм геморагічного діатезу. До ІТП відносять ті тромбоцитопенії, етіологія яких невідома і які не є симптомами інших захворювань. За даними Mueller- Eckardt (1976), серед хворих тромбоцитопенической пурпурой 47% припадає на ІТП. Етіологія і патогенез ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура остаточно не з`ясовані.
Захворювання може розвиватися в будь-якому віці, навіть у немовлят, хоча частіше виникає у дітей 3-6 років. За даними багатьох авторів, у дітей до 14 років захворювання зустрічається однаково часто як у дівчаток, так і у хлопчиків. Однак в старшому шкільному віці захворюваність у дівчаток в 2-3 рази вище, ніж у хлопчиків. Численні спостереження свідчать про роль інфекційного фактора, що передує розвитку ІТП. Причому найбільш часто у дітей захворювання починається після вірусної інфекції, рідше - після бактеріальної. За даними J. М. Lusher і R. Syer (1977), у половини дітей, хворих на ІТП, в анамнезі була гостра респіраторна вірусна інфекція, перенесена за 4-6 тижнів. до захворювання. Численні спостереження свідчать про значення медикаментозних препаратів в розвитку тромбоцитопенічна пурпура, хоча вважають, що у дітей роль цього фактора менш значима, ніж у дорослих (А. В. Мазурін, 1971- McClure, 1975, і ін.). Однак не можна не погодитися з зауваженням Н. П. Шабалова (1982) про те, що в ряді випадків важко встановити, що передувало тромбоцитопенічна пурпура - вірусна інфекція або медикаментозні препарати, якими її лікували. Є повідомлення про розвиток ІТП через 2- 4 нед. після профілактичних щеплень (АКДС, противокоревой, введення Y-глобуліну і ін.), хоча загальна кількість таких випадків невелика. Перераховані вище причини, що передують розвитку ІТП, не можна розглядати як етіологічні чинники. На сучасному рівні знань їх відносять до патогенетичним чинників иммунопатологического процесу, що грає вирішальну роль в розвитку захворювання. Причому слід зазначити, що переважна більшість дітей стикаються і з інфекціями, і щепленнями, і медикаментозними препаратами, але далеко не у всіх розвивається ІТП.
М. Stefanini і Dameshek (1962) висунули концепцію про конституціональної схильності хворих до тромбоцитопенії. В. М. Юрлов (1977) показав, що у хворих тромбоцитопенической пурпурой частим супутником є спадкова або придбана функціональна неповноцінність тромбоцитів. При впливі будь-яких несприятливих факторів наявна латентна тромбоцитопатія створює той фон, на якому до чисто якісним порушень функціональної активності тромбоцитів приєднуються кількісні, тобто розвивається тромбоцитопенія. З цих позицій цікава концепція Н. П. Шабалова (1982), розроблена на підставі вивчення родоводів і деяких показників функції тромбоцитів у прямих родичів в сім`ях дітей, хворих на ІТП. Автор прийшов до висновку, що при ІТП є спадкова схильність, яка полягає в якісній неповноцінності тромбоцитів (як правило, тромбоцитопатія типу атромбія I, II). Передається по аутосомно-домінантним типом. Конституціональні особливості під впливом різних факторів реалізується в иммунопатологический процес, що приводить до розвитку ІТП. Діти, у яких конституційний дефект тромбоцитів відсутній, під впливом цих же факторів не хворіють ІТП.
Відносно генезу тромбоцитопенії при ІТП довгий час існувало кілька точок зору. Багато авторів вважали, що тромбоцитопенія в периферичної крові обумовлена зниженням кістковомозковою продукції (Е. Н. Мосягина і співавт., 1976- W. Dameshek, 1946). Причому дана гіпотеза була висловлена ще в 1915 р Е. Frank на підставі цитоморфологічних досліджень кісткового мозку хворих тромбоцитопенической пурпурой. Однак при подальшому вивченні більшість авторів дійшли висновку про те, що при ІТП кількість мегакаріоцитів в кістковому мозку і продукція кров`яних пластинок в більшості випадків не знижені, а, навпаки, підвищені (Н. П. Шабалов, 1982- Karpatkin, 1975). Причому продукція тромбоцитів збільшується в порівнянні з нормою в 2,5-5 разів. Одночасно зростає число мегатромбоцітов (великих тромбоцитів) в периферичної крові, що також підтверджує підвищену продукцію тромбоцитів в одиницю часу. Причому мегакаріоцити хворих ІТП в культурах тканини не відрізняються за своїми функціональними властивостями від таких здорових донорів.
Тому в даний час загальноприйнятою вважається точка зору, що тромбоцитопенія при ІТП викликана підвищеною деструкцією кров`яних пластинок в периферичному руслі (А. В. Мазурін, Л. В. Островська, 1976- N. R. Shulman і співавт., 1965). Глибина ж тромбоцітопенін обумовлена двома взаємопов`язаними факторами: з одного боку, числом гинуть в одиницю часу кров`яних пластинок, з іншого боку, компенсаторні можливості кісткового мозку (В. Г. Савченко, 1979). До тих пір поки є динамічну рівновагу, тромбоцитопенія не розвивається. У тому випадку, коли деструкція кров`яних пластинок перевищує потенційні можливості кісткового мозку компенсувати брак тромбоцитів в периферичної крові, виникає тромбоцитопенія (Е. В. Adams і співавт., 1978).
Однак причини посиленого руйнування тромбоцитів остаточно не ясні. Безсумнівним є те, що в генезі ІТП і деструкції кров`яних пластинок велику роль відіграють імунологічні розлади. В літературі накопичений великий матеріал, присвячений імунологічних аспектів патогенезу ідіопатичної тромбоцитопенічна пурпура. Так, в плазмі крові хворих виявлений антитромбоцитарний фактор, який діє повреждающе на мембрану тромбоцитів (S. Karpatkin і співавт., 1975). Причому цей фактор має характеристики імуноглобуліну класу G. Установлено, що у хворих на ІТП зростає кількість IgG, фіксованого на мембрані тромбоцитів, в порівнянні зі здоровими людьми (Dixon та співавт., 1975). За даними В. Г. Савченко (1979) та І. Л. Ідельсона (1979), у хворих на поверхні тромбоцитів міститься 20-250 * 10-15 г / тромбоцит імуноглобуліну класу G, тоді як у здорових людей ці показники значно менше- 14-10-15 г / тромбоцит. Однак труднощі методичного характеру досі залишають відкритим питання про характер імунної патології при ІТП, яка може бути як аутоімунної, так і гетероіммунние. Це пов`язане з тим, що виявлення антитромбоцитарних антитіл, які свідчать про аутоагресії, є трудомістким процесом, причому не завжди дає позитивний результат. У зв`язку з цим деякі автори навіть виділяють неімунні форми хвороби Верльгофа, хоча в даний час імунний генез ІТП загальновизнаний. Можна припустити, що в патогенезі ІТП беруть участь як аутоімунні, так і гетероіммунние реакції, що визначають перебіг захворювання.
Селезінка також грає важливу роль в розвитку ІТП. Саме тут відбувається підвищена деструкція тромбоцитів, обумовлена імунологічним процесом (R. McMillan і співавт., 1974). Доведено, що макрофаги хворих ІТП, отримані з селезінки, дуже активно поглинають мічені тромбоцити. Одночасно селезінка є основним місцем продукції антитромбоцитарних антитіл при аутоімунної ІТП.
Таким чином, імунний механізм лежить в основі патогенезу більшості випадків ІТП. Л. І. Идельсон (1979) і В. Г. Савченко (1979) виділяють при цьому дві нозологічні форми - аутоіммунну і гетероіммунние ІТП. При аутоімунної формі антитромбоцитарні аутоантитіла продукуються в органах иммунокомпетентной системи з подальшою підвищеної деструкцією кров`яних пластинок, що перевищує компенсаторні можливості мегакариоцитарного паростка. При аутоімунному процесі антитіла виробляються проти власного незміненого антигену тромбоцитів. Це визначає клінічні особливості ІТП, що приймає хронічний перебіг. При цьому терапевтичний ефект може бути отриманий тільки при використанні імунодепресивних засобів, що пригнічують аутоагресію, або при видаленні імунокомпетентних органу (селезінки). Гетероіммунние форма ІТП виникає при порушенні антигенної структури тромбоцитів, тобто при утворенні нового комплексного антигену, який формується під впливом вірусів, медикаментів (гаптен) або інших чужорідних антигенів (тромбоцит + вірус, тромбоцит + медикамент і т. Д.).
Мал. 22. Механізм дії алергічних антитіл (J. Dausset, 1969)
Антитіла виробляються проти цього комплексу, що також призводить до периферичної деструкції тромбоцитів. Такий механізм визначає клінічні особливості гетероіммунние ІТП, як правило, має гострий перебіг. При усуненні антигену із зовнішнього середовища і природної елімінації його з організму настає повне і стійке одужання у зв`язку з припиненням імунного конфлікту. Класичним прикладом гетероіммунние патології є тромбоцитопенія, що розвивається при прийомі лікарських препаратів, що володіють властивостями гаптена. До таких препаратів належать хінідин, хінін, саліцилати, сульфаніламіди, антибіотики з групи аміноглікозидів, дигитоксин і ін.
Відповідно до гіпотези J. F. Ackroyd, гаптен, яким є медикамент, зв`язується з білком тромбоцитів, утворюючи антигенний комплекс тромбоцит - гаптен (рис. 22). У відповідь на це організм виробляє антитіла, що призводять до лізису тромбоцитів. Припинення прийому лікарського препарату веде до припинення антителообразования і відновленню нормального рівня тромбоцитів в периферичної руслі. Зв`язок гаптена з білками тромбоцита нетривка.
Подібну гіпотезу висунув P. Miescher. Відповідно до концепції автора, гаптен пов`язується не з тромбоцитами, а з білками плазми, в результаті чого формується антиген (білок + гаптен), на який виробляються антитіла. Комплекс, утворений в процесі реакції антиген (білок + гаптен) + антитіло, адсорбується на поверхні тромбоцитів, що призводить до їх деструкції.
За версією S. Moeshlin (1975), гаптен утворює антигенний комплекс з білками плазми. Виробляються антитіла фіксуються на поверхні тромбоцитів. При реакції антигенного комплексу з антитілами, які перебувають на поверхні кров`яних пластинок, наступає аглютинація і лізис останніх.
Подібні механізми має і гетероіммунние форма ІТП (гостра форма хвороби Верльгофа), що формується за участю вірусів чи бактерій (Л. І. Идельсон, 1979- В. Г. Савченко, 1979).
Імунні механізми відіграють певну роль не тільки в патогенезі ІТП, а й при багатьох вторинних симптоматичних пурпура, а також первинних формах (ізоімунні, трансіммунние пурпура).
Мал. 23. Патогенез імунної тромбоцитопенічна пурпура (А. С. ШітікоDa, 1982)
Тромбоцити чутливі до дії імунних факторів. На них впливають як специфічні антитромбоцитарні антитіла, спрямовані проти власних органоспецифічних антигенів кров`яних пластинок, так і неспецифічні, тобто не діють безпосередньо проти антигенів тромбоцитів (А. С. Шитикова, 1982).
Неспецифічними факторами є циркулюючі імунні комплекси, які Fc (частиною молекули IgG) фіксуються до відповідного рецептора тромбоцитарной мембрани (3. Д. Федорова і співавт., 1981). Схема розвитку імунної тромбоцитопенії представлена на рис. 23. Основними ланками цього ланцюга є наступні.
- Мембрана тромбоцитів з`єднується з імуноглобулінами класу G, які виступають у ролі самостійних специфічних антитромбоцитарних антитіл або входять до складу неспецифічних циркулюючих імунних комплексів.
- При активації системи комплементу настає внутрішньосудинний лізис кров`яних пластинок.
- Посилюється секвестрация тромбоцитів в селезінці, а при сильних імунних пошкодженнях - також в печінці. Компенсаторно активується тромбоцитопоез, що приводить до появи в периферичної крові великої кількості мегатромбоцітов.
- В процесі загибелі тромбоцитів, пов`язаних з IgG, активується популяція В-лімфоцитів, що викликає підвищене вироблення антитромбоцитарних антитіл. Тромбоцити і пов`язані з їх поверхнею імунні комплекси фагоцитируются макрофагами і нейтрофільними гранулоцитами. При цьому з лейкоцитів виділяється активна субстанція, яка сприяє агрегації платівок.
- Відбувається активація агрегационной і секреторного процесів кров`яних пластинок, що обумовлює підвищену їх споживання, тромбоцитопенії та зниження функціональної активності збережених тромбоцитів.
В імунологічному процесі при ІТП, поряд з гуморальними факторами, певне місце займають і реакції клітинного імунітету. Результати досліджень І. П. Сарницького і Л. М. Тищенко (1979) свідчать про те, що у хворих спостерігається дисбаланс в субпопуляції лімфоїдних клітин, що характеризується різким зниженням вмісту Т-лімфоцитів і підвищенням кількості В- і О-клітин в периферійній крові. На думку Н. П. Шабалова (1982), в патогенезі імунологічних розладів велике значення мають порушення функції макрофагів і одночасний дисбаланс в субпопуляції лімфоїдних клітин.
У патогенезі кровоточивості при ІТП, крім основної ланки - тромбоцитопенії, важливе місце займає ураження судинної стінки і згортання крові. Відомо, що тромбоцити виконують ангиотрофическая функцію, беруть участь в згортанні крові і володіють інгібуючим впливом на фібриноліз. Тромбоцити є природними годувальниками ендотелію судин, тому при дефіциті їх підвищується судинна проникність, ламкість судин, що призводить до розвитку петехиально-плямистих крововиливів. Позитивні судинні проби (джгута, щипка, баночна і ін.). На думку А. В. Мазурина (1971), при ІТП найбільше значення мають функціональні порушення судин (підвищена проникність, зниження резистентності і ретрактільному), в порівнянні з морфологічними змінами, що виражаються в набряканні ендотелію судин. Такі судинні зміни відрізняють ІТП від геморагічного васкуліту, при якому є органічні ураження. У патогенезі кровоточивості певна роль належить зниженню рівня серотоніну в плазмі у хворих ІТП, який має судинозвужувальну ефектом і стимулює агрегацію тромбоцитів (Н. П. Шабалов і співавт., 1975). Сукупність цих факторів (тромбоцитопенія, функціональні порушення судинної стінки, зниження рівня серотоніну) визначають один з типових симптомів тромбоцитопенічна пурпура - подовження часу кровотечі.
У розвитку геморагічного синдрому при ІТП має значення також порушення процесів згортання крові і фібринолізу. Доведено, що у хворих спостерігається гіпокоагуляція в I фазі згортання, тоді як друга і третя фази залишаються нормальними. На дефект в I фазі згортання при ІТП у період кризи вказує значне зниження споживання протромбіну (Н. П. Шабалов, 1982). У період кризи значно порушується і ретракція кров`яного згустку. J. Salmon (1903) опублікував дані, що свідчать про значення фібринолізу в розвитку геморагічного синдрому при ІТП. У частини хворих зростає фібринолітична активність крові, що є одним з патогенетичних ланок, що визначають підвищену кровоточивість при ІТП.
Як уже зазначалося, за течією виділяють гостру і хронічну форму ІТП. Традиційним є виділення періодів захворювання: загострення, клінічної та клініко-гематологічної ремісії. У хворих з хронічним перебігом ІТП обов`язково зазначають кількість рецидивів (з рідкими рецидивами, з частими рецидивами і безперервно рецидивуючий перебіг). Загальноприйнятим критерієм хронічного перебігу захворювання є часовий параметр, коли тромбоцитопенічна пурпура триває більше 6 міс.
