Хвороби накопичення - практична гематологія дитячого віку
Відео: Лілія Шелег
глава VI
ХВОРОБИ НАКОПИЧЕННЯ
Хвороби накопичення становлять велику групу спадкової патології, в основі якої лежать дефекти ензимних систем, які беруть участь в ліпідному, вуглеводному, білковому обмінах. Виділення такої групи захворювань умовно, так як на сучасному рівні є точна патогенетична класифікація. Порушення ферментних систем призводить до накопичення відповідних специфічних метаболітів в макрофагальні елементах з подальшою інфільтрацією органів і тканин організму. Для хвороб накопичення типовими клінічними симптомами є ураження центральної нервової системи, м`язової системи, кісткові порушення, збільшення печінки і селезінки. Клінічні симптоми обумовлені переважним накопиченням патологічного матеріалу в тому чи іншому органі. Традиційно деякі захворювання з цієї групи (хвороба Гоше, хвороба Німанна- Піка) відносять до гематологічної патології, так як вони супроводжуються змінами крові та кісткового мозку. Такі хворі лікуються в спеціалізованих гематологічних стаціонарах, в той же час хвороба Тея-Сакса з цієї ж групи, але з провідним ураженням центральної нервової системи, вважається долею психоневрологов. У деяких випадках гематологічні зміни виражаються появою аномальних клітин, як, наприклад, аномалія Альдера при мукополісахарідозов.
ХВОРОБА ГОШЕ
Найбільш часто з хвороб накопичення в клінічній практиці зустрічається хвороба Гоше. Захворювання вперше описано P. Е. Gaucher в 1882 р Воно відноситься до Ензимопатії ліпідного обміну, сфінголіпідози, при якому відбувається накопичення глюкоцереброзідов. У 1965 р R. О. Brady і співавтори встановили, що основні порушення є на першому етапі утилізації глюкоцереброзідов, обумовлені дефіцитом глюкоцереброзідази. Активність ферменту при хронічній формі хвороби Гоше знижена на 65%, а при гострій - практично відсутня, в порівнянні зі здоровими людьми. Найбільш важкі зміни спостерігаються в селезінці, де вміст глюкоцереброзідов в кілька сот разів більше нормальної концентрації. Патологічний субстрат відкладається в лімфатичних вузлах, печінці, кістковому мозку, трубчастих кістках, тканини нервової системи. Переважна інфільтрація глюкоцереброзідов селезінки обумовлена тим, що він є складовою частиною строми еерітроцітов, які в основному руйнуються в селезінці. Патологічний субстрат захворювання представлений клітинами Гоше - це великі клітини зі своєрідною морфологією. Розмір їх варіює від 20 до 40 мкм, овально-округлої конфігурації і з ексцентрично розташованим невеликим ядром. Крім одноядерних, зустрічаються дво- і трьохядерні клітини Гоше. Ядра мають щільну сітчасту структуру, округлої, іноді кілька зморщеною форми. Нуклеоли в ядрі не визначаються. Характерна структура цитоплазми: при фарбуванні за Романовським цитоплазма має шарувато-пористу будову і займає більшу частину клітини, забарвлюється в рожевий колір. Шарувата структура обумовлена наявністю тяжів, оперізують всю цитоплазму. При електронномікроскопіческом дослідженні вони представлені у вигляді подвійних ланцюгів, утворених молекулами глюкоцереброзідов. Серед клітин Гоше можна зустріти і форми без включень, цитоплазма яких забарвлюється в синюватий колір. Це пов`язано з різними фазами розвитку макрофагальні елементів. Іноді виявляють клітини з пінистим будовою цитоплазми, що нагадують клітини Німана-Піка, проте цитохимические реакції свідчать про приналежність їх до клітин Гоше. Цитохімічних відзначають виражену реакцію на кислу фосфатазу, ШИК-реакцію, слабке фарбування на а-нафтілацетат естеразу, виявляють суданофільние гранули. Н. С. Кисляк і Р. В. Ленська (1978) відзначають, що показовою є реакція з Суданом III на нейтральні жири. Клітини Гоше фарбуються в жовтувато-оранжевий колір, що відрізняє їх від інших клітин, що дають світло-жовте забарвлення,
Найбільш виражені гістологічні зміни визначають в селезінці. Селезінка досягає величезних розмірів. На зрізах пульпа має «мармуровий» малюнок - безліч жовтуватих цяток, утворених скупченням клітин Гоше. Аналогічні інфільтрати знаходять в печінці, яка значно збільшується і втрачає часточкову структуру. У кісткової тканини спостерігаються вогнищеві ураження з розвитком деструкції кістки, що поєднуються зі склеротичними змінами. Головним чином процес зачіпає великі кістки - гомілкову, стегнову, плечову. Відкладення патологічного субстрату відбувається в лімфатичні вузли, що веде до їх помірної гіперплазії. Також відзначаються відкладення в шкіру зі зміною забарвлення, особливо в місцях, що піддаються дії світла. Патологічні зміни знаходять в рогівці ока. В кістковому мозку, на відміну від селезінки, клітини Гоше розсіяні серед нормальних гемоцитів, при великій кількості зустрічаються по дві-три разом. Специфічні відкладення відзначаються і в легких, відбувається інфільтрація альвеолярними макрофагами інтерстиціальної легеневої тканини. При хронічній формі хвороби Гоше коло уражених органів зазвичай обмежений кровотворної, лімфатичної та кісткової системами. При гострій формі спостерігається значне накопичення глюкоцереброзідов в нервовій системі, також уражаються органи зору, травний тракт, наднирники, нирки. У нервовій системі є великі скупчення клітин навколо судин, в нейронах. Розвивається дегенерація нейронів таламуса, базальних гангліїв ядер стовбура, спинного мозку і мозочка.
Хвороба Гоше носить сімейний характер, нерідко в одній сім`ї можуть хворіти брати і сестри. Захворювання з однаковою частотою зустрічається у осіб чоловічої і жіночої статі. Передається по аутосомно-рецесивним типом, що не зчеплення з підлогою. У осіб з гетерозиготних носительством патологічного гена активність глюкоцереброзідов в лейкоцитах знижена. Передбачається, що проніческая і гостра форми хвороби Гоше обумовлені двома різними аллельними рецесивними мутаціями аутосомного гена. У літературі є описи випадків захворювання, де мова йде про домінантному типі успадкування з неповною пенетратностью, що відзначається в замкнутих етнічних групах.
Тяжкість клінічних ознак при хворобі Гоше знаходиться в прямій залежності від ступеня ензимного дефекту. Чим більше знижена активність ферменту, тим в більш ранньому віці і в більш важкій формі проявляється захворювання. Виділяють три форми хвороби Гоше: інфантильну - виникає у дітей грудного віку, ювенильную - наголошується у дітей молодшого та середнього віку і так звану дорослу - зустрічається у дітей старшого віку і дорослих. Залежно від клінічного перебігу розрізняють: 1) гострий дитячий варіант, що виникає при інфантильних і ранніх ювенільних формах і характеризується швидко прогресуючим перебігом з вираженими неврологічними нарушеніямі- 2) хронічний - спостерігається у дорослих і при пізніх ювенільних формах. Захворювання відрізняється тривалим перебігом, провідним синдромом якого є спленомсгалія.
Гостре злоякісний перебіг відзначається при виникненні захворювання в грудному віці. Діти народжуються зовні здоровими. Незабаром у дитини з`являються ознаки відставання в психомоторному розвитку. Відзначається погана прибавка в масі і зростанні. Не має адекватної віку реакція на оточуюче, діти мляві, апатичні. Поступово формується гіпотрофія. Гостре протягом характеризується генералізованим ураженням внутрішніх органів, що визначає різноманітність клінічних симптомів. Швидко збільшується в розмірі живіт в зв`язку з гепатоспленомегалією. Характерні різні невротичні порушення - затримка в психо-неврологічному розвитку, напади тонікоклонічні судом, опістотонус. Бульбарні розлади характеризуються беззвучним криком дитини, ураженням окорухових нервів у вигляді сходиться косоокості, порушенням ковтання. Розвивається м`язова гіпертонія - ригідність потиличних м`язів, зігнуті, невипрямляющімі конечності- спастическая ригідність може доходити до повної децеребрации. Помірно збільшуються лімфатичні вузли. Специфічне ураження легень призводить до розвитку дихальних розладів. З`являється кашель, ціаноз, задишка, прогресує дихальна недостатність. У крові наростають анемія і тромбоцитопенія, розвивається геморагічний синдром. У кістковому мозку відзначається значна інфільтрація клітинами Гоше. Прогноз в грудному віці несприятливий. Порушення ковтання призводить до неможливості прийому їжі, важкої дистрофії, зниження реактивності організму. Смерть настає від приєднання вторинних ускладнень - пневмонії, дихальних розладів, аспірації харчових мас. Летальний результат спостерігається на першому році життя. Гостре протягом відзначається і при ювенільної формі хвороби Гоше у дітей дошкільного та молодшого шкільного віку. Процес також характеризується значною генерализацией, ураженням різних внутрішніх органів, інфільтрацією кісткового мозку, але протікає менш бурхливо. Смерть настає при явищах дистрофії і важких неврологічних розладах. Тривалість захворювання не перевищує 2 років від моменту появи перших клінічних симптомів. У крові - виражена анемія і тромбоцитопенія. Специфічних клітин Гоше в крові не виявляють, так як вони не елімінує з кісткового мозку.
Клінічний випадок хвороби Гоше, що характеризується хронічним перебігом, є більш доброякісної формою. Захворювання також може виникати в дитячому віці і довгий час протікати безсимптомно. Перші ознаки з`являються в юнацькому віці або у дорослих. У зв`язку з тривалим безсимптомним початковим періодом навіть анамнестически буває важко встановити момент виникнення захворювання. Перші симптоми, як правило, обумовлені ураженням селезінки - виникають нерезкая біль в лівому підребер`ї, відчуття повноти в цій області. Потім відзначається помірне збільшення селезінки і печінки. У дітей описаний варіант початку хвороби Гоше з поразки кісткової системи. У клінічній картині домінували біль в кістках нижніх кінцівок, кульгавість. При хронічному перебігу нервова система, як правило, не уражена і відставання в психо-фізичному розвитку не спостерігається. В основному відбувається інфільтрація органів факультативного кровотворення (селезінка, печінка), кісткової тканини і кісткового мозку. Ведучий клінічний симптом - спленомегалія. Селезінка може досягати величезних розмірів і визначатися біля входу в малий таз. Вона щільна, горбиста, через наявність періспленіта може бути болючою. Трохи пізніше до процесу залучається печінка, яка також може досягати великих розмірів, при пальпації щільна, безболісна. Жовтяниця і асцит не характерні для хвороби Гоше. Виражена гепатоспленомегалия призводить до значного збільшення обсягу живота. Хворі мають характерний вигляд - великий випирає живіт. Часто розвиваються кісткові зміни, турбує біль у трубчастих кістках - стегнової, плечової. Через інтенсивного болю рухливість обмежена. Можливі спонтанні переломи довгих трубчастих кісток, деформація скелета, освіту горба, розвиток остеомієліту. При рентгенологічному дослідженні визначають остеопороз і кісти кісток, розширення кістковомозкового каналу і атрофію кортикального шару трубчастих кісток. Характерні рентгенологічні особливості виявляють в стегнових і великогомілкової кістках. Внаслідок гіперостозу симетрично по обидва боки діафізи кістки мають булавоподібні деформацію - «колба Ерленмейера». Кістки черепа зазвичай не страждають. При хвороби Гоше спостерігаються шкірні зміни у вигляді ділянок жовто-коричневої пігментації, з переважною локалізацією на спині, кистях рук, але, як правило, вони виникають в пізній період. Аналогічні зміни можуть бути на слизових оболонках. Жовті плями зустрічаються і на складках. Збільшення лімфатичних вузлів - відносно рідкісний симптом і носить помірний характер. Картина крові не має специфічних ознак. Відзначаються помірна анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, наростаючі в термінальний період. З одного боку, панцитопенія обумовлена інфільтрацією кісткового мозку клітинами Гоше, з іншого - гиперспленизмом. Геморагічний синдром тривалий час носить помірний характер у вигляді підшкірних крововиливів, пізніше приєднуються носові, шлунково-кишкові кровотечі. Це обумовлено як прогресуванням тромбоцитопенія так і розвитком портальної гіпертензії, що супроводжується варикозним розширенням вен травного тракту. У лейкограмме можливі помірна нейтропенія з лімфоцитозом і моноцитозом. Клітини Гоше в периферичної крові не зустрічаються. Їх виявляють при дослідженні мієлограми.
Загальний стан хворих може бути задовільним. Відзначаються загальна слабкість, стомлюваність, субфебрильна температура. Довгий час зберігається працездатність. При хронічній формі захворювання ділиться багато років. Відзначено, що захворювання має тим більше тривалий перебіг, ніж у більш старшому віці з`явилися його перші ознаки. Багато дітей доживають до дорослого віку. Незважаючи на відносно доброякісний перебіг, прогноз залишається несприятливим. У хворих розвивається кахексія, спостерігаються важкі вторинні інфекції, крововиливи в життєво важливі органи, що в підсумку призводить до летального результату.
Основним критерієм діагностики хвороби є виявлення клітин Гоше в миелограмме і пунктатах селезінки. У дитячому віці діагностика буває скрутній, так як провідний сімптомокомплеке - спленомегалія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія - спостерігається і при інших захворюваннях. У зв`язку з цим спленомегалія неясного походження служить показанням для діагностичної пункції селезінки. В даний час можливості діагностики хвороби Гоше розширилися. Біохімічні дослідження дозволяють визначити низьку активність ферменту глюкоцереброзідази в лейкоцитах периферичної крові, культурі шкірних фібробластів, тканинних гомогенатов. Постановка діагнозу можлива в пренатальний період. Діагностичною ознакою служить хімічне визначення підвищеного вмісту глюкоцереброзідов в біопсійного матеріалі і осаді сечі. Характерно підвищення активності кислої фосфатази. При дослідженні крові рівень сироваткових ліпідів знаходиться в межах нормальних величин. Відзначається деяке збільшення глюкоцереброзідной фракції фосфоліпідів. Рівень холестерину в плазмі нормальний. Загальний білок і білкові фракції також не мають особливих відхилень від норми. У плані диференціальної діагностики необхідно виключити хвороба Німана-Піка та інші хвороби накопичення, гемолітичні процеси.
Лікування хвороби Гоше симптоматичне - боротьба з вторинною інфекцією, трансфузии компонентів крові. При хронічному перебігу паліативної мірою є спленектомія, вона значно зменшує цитопения і геморагічний синдром. Останнім часом перспективи в лікуванні пов`язують з замісною терапією - введенням відсутнього ферменту, очищених ензимних препаратів.
