Психофармакология - лікарські препарати в лікуванні деменцій - психіатрія пізнього віку

Цим станам присвячена велика література, проте все ж зробити певні висновки досить складно через широких відмінностей в підборі і оцінці пацієнтів, відсутність контрольних груп і різного дизайну досліджень. В останні роки проводилися масштабні багатоцентрові дослідження широкого спектра лікарських засобів. Першим прийнятим до використання препаратом був такрин (ТГА), і все-таки його гідності продовжують дискутуватися. Разом з тим сумнівів в його токсичності, наявності якої і слід очікувати у холинергического з`єднання, немає. Її прояви у людей пізнього віку, мабуть, не є більш частими або важкими, хоча дослідження були зосереджені на групі більш здорових літніх пацієнтів. При призначенні досить високих доз або занадто швидкому їх нарощуванні у всіх пацієнтів відзначається нудота. Приблизно в 40% випадків спостерігається підвищення трансаміназ печінки. Ці порушення оборотні, а повторне введення часто не викликає проблем (Watkins et al, 1994). Можлива взаємодія з теофіліном (підвищення рівнів вмісту) і антагонізм з деякими анестетиками. Припинення прийому препарату за 2 дні до наркозу і повторне призначення після виходу з нього має запобігти більшість потенційних взаємодій. Оскільки жоден інший препарат не зарекомендував себе як широко використовуваного, вони і не будуть обговорюватися. Як і в інших випадках, лікар при призначенні цих препаратів повинен бути обізнаний про можливе порушення фармакокінетики одночасно прийнятих ліків. Існують досить авторитетні огляди з цього питання (e.g. Benesova, 1994).

Вступ

Переважна більшість досліджень з фармакокінетики були виконані на здорових людях, частина з яких складалася з людей пізнього віку. Лише нечисленні, якщо такі взагалі мали місце, дослідження по фармакодинамике були виконані на літніх осіб з соматичними захворюваннями. Як спроби привести практичні приклади того, як хворобливі стани можуть впливати на метаболізм ліків, коротко будуть розглянуті основні системи.
Захворювання серцево-судинної системи
Серйозні захворювання серця призводять до зниження ниркового кліренсу. При важкої застійної серцевої недостатності застій в печінці знижує перфузію в ній. Таким чином, для ТЦА може знижуватися показник метаболізму, пов`язаного з першим проходженням через печінку, і кліренсу, а також може підвищуватися концентрація ТЦА в плазмі. Також зростає і значущість ортостатичноїгіпотензії (Glassman et al, 1983). І навпаки, ТЦА виявляють тенденцію до антагоністичному взаємодії з адреноблокуючими антигіпертензивними препаратами, що потенційно може ускладнювати контроль гіпертензії. Для пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи, можливо, найкращими є інгібітори зворотного захоплення серотоніну, миансерин і в дещо меншій мірі лофепрамін, хоча більшість ТЦА становлять небезпеку лише в високих дозах. Діуретики збільшують виведення натрію і знижують екскрецію літію, разом з тим петльові діуретики загалом безпечніше, ніж тіазиди.
У ажитированного пацієнта з серцевою недостатністю і без ознак потребує іншому вигляді лікування токсичного делірію на серце лягає додаткове навантаження, тому призначення препаратів зантипсихотичною дією може приносити очевидну користь. Тіоридазин володіє прийнятним співвідношенням ефектів з точки зору седації, відсутність побічних ефектів і менш вираженому ступені блокади (див. Табл. 11.3). Блокування будь-яких рецепторів, що веде до зниження кров`яного тиску, може збільшувати ймовірність коллапсов- однак існують препарати, призначені для лікування серцевої недостатності, які блокують рецептори. Препарати, що пригнічують ангіотензин-конвертує фермент, можуть потенціювати здатність хлорпромазину і, можливо, інших фенотіазинів викликати ортостатичну гіпотензію.
Захворювання дихальної системи
Захворювання дихальної системи, особливо хронічні і прогресуючі, очевидно, підсилюють тривогу. У випадках наявності значного і обгрунтованого дистресу (а саме коли інша медикаментозна терапія була посилена до максимуму) показано призначення анксіолітиків, однак лікаря необхідно мати на увазі ризик пригнічення дихання, а також здатність цих препаратів викликати дисфории і залежність. Часто використовуються середні дози достатньо довготривалих бензодіазепінів, наприклад діазепаму. У більш високих дозах все бензодіазепіни мають потенціал гноблення дихального центру. Якщо більш бажаний седативний, а не анксиолитический ефект, то, можливо, безпечніше буде використання зопіклону (Muir et al, 1983). Зазвичай немає необхідності в зміні доз ТЦА у літніх і ослаблених пацієнтів, за винятком тих випадків, коли вони отримують високі дози стероїдів, оскільки ефект останніх потенцируется. Препарати з високою антихолінергічну активність можуть знижувати рівень секреції, що для деяких пацієнтів загрожує підвищенням в`язкості мокротиння. Належна увага повинна бути приділена і розрізняється седативну активність різних представників групи ТЦА. Лікування психотичних станів і токсичного делірію може врятувати життя пацієнтам з хронічними. захворюваннями дихальних шляхів. У тих випадках, коли дихальна недостатність і ефекти препаратів, здається, створюють замкнуте порочне коло, найкращим засобом для літніх (і часто не так вже ослаблених) пацієнтів є галоперидол. Також своїм седативний ефект може бути корисний хлорпромазин, однак він має свій мінус - виражену здатність викликати ортостатичну гіпотензію. Ефективним може бути використання з анксіолітичною метою низьких (близько 0,5-1 мг двічі на день) доз галоперидолу або хлорпромазина (по 25 мг двічі на день). Не рекомендується тривалий прийом цих ліків через ризик розвитку пізньої дискінезії, яка може ще більше порушувати дихальні руху і тим самим ще більше погіршувати функціональний стан. Ускладнення, пов`язані з прийомом галоперидолу, мабуть, нечисленні, і лише у випадках значного передозування виникає необхідність штучної підтримки дихання. Іноді спостерігається гіпертермія, яка, однак, рідко буває серйозною і часто пояснюється попереднім збудженням, пов`язаної з диханням фізичним навантаженням або інтеркурентними інфекціями. У тих випадках, коли виправдано тривале антипсихотичний лікування, м`який судинорозширювальний ефект хлорпромазина в дозі 5-10 мг може бути корисним для підвищення тепловіддачі. Показання для дантролена рідкісні. Інтеркурентних захворювання, в тому числі пневмонія, можуть змінити стабільні концентрації ТЦА, зробивши їх токсичними (Dawling et al, 1980, 1984).
Захворювання центральної нервової системи
епілепсія

Фенотіазіни зрідка, особливо у високих дозах, викликають судоми. Вони знижують поріг виникнення пароксизмів у осіб, які страждають на епілепсію, в стані відміни алкоголю і барбітуратів, а при хворобі Альцгеймера і судинної деменції в тих випадках, коли напади ускладнюють перебіг основного захворювання. Скронева епілепсія сама по собі пов`язана з психічними порушеннями. У пацієнтів, які отримують протиепілептичне лікування, антидепресанти можуть знижувати поріг виникнення пароксизмів і порушувати стабільність стану. Депресія може співіснувати з епілепсією, проте не існує однозначних вказівок на поліпшення одного стану при успішному лікуванні іншого. Завдяки індукції ферментів деякими протиепілептичнимипрепаратами може відбуватися посилення на 10-18% виведення хлорпромазина з сечею (Forrest et al, 1970), а також зниження концентрації ТЦА в плазмі крові.
глаукома
Всі препарати, що володіють побічними холинергическими ефектами, в рідкісних випадках можуть провокувати глаукому, проте проблеми з пацієнтами, які отримують лікування з приводу глаукому, нечасті.
інсульт
Постинсультная депресія є цілком визначеною і нерідко зустрічається нозологічної формою. Лікування транквілізаторами і антидепресантами може порушувати когнітивні навички, а тому не має призначатися до тих пір, поки не буде показана неефективність інших стратегій (Fllen et al, 1988). Невеликі за обсягом дослідження дають підстави говорити про ефективність ТЦА (Lipsey et al, 1983) і про те, що ТЦА покращують рівень функціонування (Reding et al, 1986). Даних про те, як змінюється проникаюча здатність антидепресантів через гематоенцефалічний бар`єр після інсульту, немає.
Хвороба Паркінсона
Антихолінергічні побічні ефекти ліків можуть підсумовуватися, що в своїх крайніх проявах призводить до центрального холинергическими синдрому, який для літніх людей дуже небезпечний. Також відзначається тенденція до посилення запорів і порушення сечовипускання. Непоодинокі й досить неприємні психотичні симптоми, що виникають в результаті прийому антипаркинсонических препаратів. Для їх терапії можуть бути ефективні такі ліки зантипсихотичною дією, як клозапин і рисперидон.
деменція
Деменція як синдром настільки поширена в популяції, що часто супроводжує іншим видам патології. У таких пацієнтів рідко існують проблеми із застосуванням непсіхоактівних лікарських засобів. Якщо для корекції поведінкових або психологічних проблем необхідні медикаментозні призначення, то це тягне за собою необхідність підвищення пильності. Передбачається, що у дементних пацієнтів психотропні препарати частіше викликають ще більшу сплутаність, однак очевидних доказів цьому недостатньо, і цей аспект потребує подальшого уточнення. Слід уникати призначення бензодіазепінів, особливо довго діючих. Час введення повинно бути підібрано таким чином, щоб мінімізувати їх ефекти протягом дня. Занадто часто бензодіазепіни і великі транквілізатори призначаються надто пізно ввечері, в результаті чого пацієнт спить довго вранці і знаходиться в стані вираженої сплутаності в пізніше послеполуденное час, що сприяє розвитку «синдрому заходу».
захворювання нирок
Ниркова патологія у літніх не є рідкістю, а показник кліренсу по креатиніну знижується з віком. Якщо вихідний препарат або його активний метаболіт виводяться із сечею, то при нирковій патології необхідний моніторинг рівня їх концентрації і зниження дози препаратів. Наприклад, рівень вмісту нортриптилин залишається незмінним, проте рівень його метаболіти в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок підвищується значно - в 10-20 разів. Це особливо характерно для пацієнтів, що піддаються гемодіалізу. Залишається неясним, наскільки це впливає на клінічні результати, так як невідома активність метаболітів (Young et al, 1984). Доза рисперидону у пацієнтів з нирковою (і печінкової) патологією повинна бути зменшена наполовину.
Нетримання сечі
Якщо у чоловіків нетримання сечі розвивається через перешкоди, створюваного передміхурової залозою, то призначення ТЦА, що володіють високою антихолінергічну активність, буде помилковим. Важливо знати, що антипсихотичні засоби, особливо хлорпромазин і тіоридазин, також мають антихолінергічну активність. І навпаки, у пацієнта з нестабільною функцією сечового міхура препаратом вибору з трициклічнихантидепресантів буде имипрамин.
Захворювання ендокринної системи Діабет
Лікар повинен бути обізнаний про стан нирковій, серцевій і периферичної судинної функції (див. Вище). У багатьох хворих на діабет літніх пацієнтів спостерігається певна ступінь дисфункції вегетативної нервової системи, яка привертає їх до проявів гіпотензивних ефектів багатьох ліків. ИМАО підсилюють гіпоглікемічний ефект препаратів, що знижують рівень глюкози в крові.
Захворювання щитовидної залози При станах гіпертиреоїдизму фенотіазини можуть посилювати тахікардію- помилковим також є призначення ТЦА або інгібіторів МАО, так як посилюються їх токсичні властивості (Shader et al, 1970). При гіпотиреоїдних станах і наявності очевидних свідчень трициклічніантидепресанти використовуються досить успешно- що ж стосується фенотиазинов, то повідомлялося про їхню здатність викликати гипотермической кому, а малі транквілізатори можуть спотворювати результати тестів функції щитовидної залози (Shader et al, 1970). Слід уникати призначення літію до стабілізації функції щитовидної залози протягом приблизно 2-3 місяців.
захворювання надниркових залоз
Психічні порушення можуть спостерігатися у пацієнтів, які отримують високі дози адренокортикоїдів. Повідомляється про добрі результати лікування психозу фенотіазинами (Hall et al, 1979) і про загострення симптоматики при використанні трициклічних антидепресантів (Hall et al, 1978). При зниженій секреції кортизолу психотропні препарати посилюють присутню гіпотензію, тому слід уникати їх призначення.
Захворювання шлунково-кишкового тракту
захворювання печінки
У пацієнтів з порушенням функції печінки при використанні ліків, що піддаються метаболізму в печінці, необхідно знижувати дозу, а іноді і кратність прийому. Прикладом може служити призначення фенотиазинов з метою седації. Дані, що стосуються саме застосування найбільш поширених препаратів у пацієнтів з патологією печінки, нечисленні (табл. 11.9).
Виразкова хвороба шлунка

І циметидин, і дисульфірам зменшують показник кліренсу хлордиазепоксида і діазепаму, але не змінюють кліренс оксазепаму. Завдяки зниженню печінкового метаболізму при прийомі Циметедин відбувається також підвищення концентрації ТЦА в плазмі крові. Антациди викликають зниження всмоктування фенотіазинів до 45% (Forrest et al, 1970).