Психофармакология - вивчення і дослідження препаратів - психіатрія пізнього віку

Методи вивчення і дослідження лікарських препаратів

Читання і інтерпретація літератури, присвяченій лікарських засобів

Лікарі постійно знайомляться з результатами досліджень, що представляються компаніями-виробниками ліків і мають слугувати рекламним цілям. Таким чином, лікарі повинні бути здатні самостійно оцінити наявні факти і прийти до обгрунтованого судження. Нижче будуть описані деякі особливості дослідження препаратів, а також буде дано керівництво по оцінці таких досліджень.
Таблиця 11.12. Допомагаючи людям пізнього віку виконувати схему прийому ліків

Чи достатньо ясно була сформульована гіпотеза дослідження? Занадто складна гіпотеза буде вельми складна для аналізу. У розділі «Методи» повинен бути приведений зрозумілий діагностичний протокол, а в розділі «Результати» повинні бути приведені дані, що свідчать про те, що досліджувані хворі відносяться до певної діагностичної групі, а зміни в стані пацієнтів відповідають очікуваним. Це досить наочно може бути продемонстровано за допомогою порівняння з контрольною групою (яка отримує плацебо або «звичайний» препарат). Інтерпретація деяких робіт більш скрутна через використання в них нових або модифікованих діагностичних і оціночних інструментів, за відсутності представлених або опублікованих раніше доказів надійності (шляхом порівняння результатів оцінки між різними дослідниками або повторними тестуваннями), чутливості або специфічності застосовувалися тестів. Видається очевидним, що навіть перевірені психометричні інструменти недосконалі, проте, по крайней мере, доступні опубліковані дані по їх використанню. Випробування будь-якого препарату не кращий спосіб апробації нового психометричного або діагностичного інструменту.
Випробування, які оцінюють лікарські препарати, повинні мати заздалегідь визначені, чіткі і обґрунтовані критерії завершення. Тривалість дослідження повинна бути достатньою з клінічної точки зору, оскільки іноді дослідження занадто короткочасні і залишають читача в сумніві щодо ефектів після більш тривалого періоду часу. Доречним також представляється і спостереження за пацієнтами після відміни препарату або припинення терапії, оскільки деякі лікарські засоби надають стійкі ефекти. Для перехресних досліджень необхідний уважний аналіз з метою уникнути спотворень через недостатні для повного виведення препарату інтервалів часу і ефекту черговості призначення (коли в одній групі, що отримувала стабільно активний препарат, його ефект проявляється і в другій частині дослідження, навіть при відсутності препарату в плазмі ).
Яким чином зазвичай повинна перевірятися гіпотеза? Більшість досліджень медикаментозних методів лікування проводяться подвійним сліпим методом з використанням для порівняння плацебо або загальноприйнятого стандартного способу лікування. Спостерігається тенденція уникати порівняльних досліджень двох нових (і, як часто заявляється, більш ефективних і менш токсичних) препаратів. Це спричиняє зберігаються сумнівів з приводу того, як же порівнювати такі ліки. Огляд присвячених цій темі авторитетних робіт також покликаний допомогти переконати читача в тому, що дослідження відповідає прийнятій практиці, а в тих випадках, коли використовувалися інші методи, їх застосування повинно бути ясно обгрунтовано.
Чи були результати дослідження статистично достовірними? Це невід`ємна частина дизайну дослідження, і читач повинен знати, чи могло це дослідження досягти статистично достовірних результатів. На жаль, частіше за все, якщо не повідомляються цифри, то не відбувались і розрахунки. Таким чином, в звітах має відзначатися, що дослідники хотіли б отримати рівень статистичної значущості в 4%. Це не просто, що змушує дослідника більш точно визначати відмінності, які він хотів би отримати, і в деякій мірі спиратися на вже існуючі дані. Оскільки ці розрахунки досить складні, замість них можливе використання номограм (Gore and Altman, 1982).
Відповідний чи матеріал обраний для дослідження? Різні верстви населення розрізняються за кількістю амбулаторних і стаціонарних пацієнтів, питомою вагою сільських і міських жителів, їх віком, соціальним станом і т.д. Таким чином, пацієнти, з якими зазвичай стикається лікар, який читає матеріали дослідження, за демографічними характеристиками можуть відрізнятися від які брали участь в дослідженні. Так, контингент пацієнтів в високоспеціалізованому центрі третього рівня добре відібраний, і екстраполяція отриманих на цих хворих даних дуже ризикована. І нарешті, в будь-якому дослідженні, в якому стверджується, що воно стосується літніх пацієнтів, повинно міститися визначення поняття «літній», а також повинні бути представлені такі описові статистичні відомості, як середній вік, його межі і (якщо вибірка достатня, велика) стандартні відхилення від середньої величини. Необхідно мати на увазі, що пацієнт 65 років навряд чи належить до вікової групи «літніх», в той час як 80-річний в неї, без сумніву, входить.
Якщо, в кінці кінців, у читача з`явилася впевненість, що у даного дослідження досить достоїнств, щоб він став приводом для внесення змін в клінічну практику, то звичайно доцільно його обговорення з колегами та пошук коментарів в авторитетних журналах. Найбільш зважені і актуальні короткі резюме та огляди з`являються в таких виданнях, як «Drug and Therapeutics Bulletin», «Drugs and Prescriber&rsquo-s Journal »і ін. Ці журнали швидше йдуть за напрямками в терапії, ніж визначають їх. У «British Medical Journal» в розділі порад авторам (Style matters 1990) представлено більш детальне керівництво з написання наукових робіт. Наведений список хороший в якості орієнтира як для критичного читання, так і для розробки дизайну випробувань лікарських препаратів. Інші журнали, присвячені дослідженням, занадто численні, щоб бути згаданими в даному розділі.
Що стосується відносного браку якісної інформації, на якій багато в чому базується ця глава, то у читача може абсолютно справедливо створитися думка про необхідність подальших досліджень серед людей пізнього віку. Вони покликані усунути існуючий дисбаланс, саме цьому і присвячений наступний розділ.

Фармакологічні дослідження серед людей пізнього віку

При розробці дизайну психофармакологических досліджень в психіатрії пізнього віку необхідно орієнтуватися на опубліковані дослідження. Зайве говорити, що розробка дизайну дослідження є набагато складнішим завданням, ніж це може здатися, тому важко переоцінити користь від обміну досвідом з активними дослідницькими групами. Завдяки можливості такого співробітництва дослідник швидко розлучиться з помилковою думкою про те, що час для дослідження знайти буде легко, а проведення його буде дешевим. Цей розділ присвячений в основному фармацевтичним досліджень.
Найбільш важливим моментом у проведенні дослідження є якомога точніша постановка питання. Це лежить в основі гіпотези, а згодом робить яснішими мети дослідження. Відразу ж стає очевидною і необхідність точного визначення термінів. Так, навіть поняття «старий» має бути точно визначено. Наприклад, чи вважати старими людьми тих, кому більше 65 або 80 років? Необхідна також ясність у визначенні та описі вибірки. Чи входять в число досліджуваних «нормальні» індивіди, а в разі дослідження ефективності втручань як повинна підбиратися контрольна група?
Важливим є підбір інструментів оцінки. В ідеалі їх краще підбирати з числа вже випробуваних, перевірених і користуються авторитетом. Якщо ж будь-якого інструменту не існує, то в протоколі дослідження повинне обґрунтовуватися використання розробленого. Можливо, відрадним для дослідників буде наступне зауваження - існування однієї роботи, яка описує новий інструмент, і інший, в якій він використовується, означає, що в актив можуть піти вже дві роботи!
Корисним є раннє обговорення роботи з фахівцями по статистиці. Це часто представляє можливість для конкретизації гіпотези і методів збору даних. Як можна раніше повинні бути визначені та обговорені статистичні методи, які планується використовувати в дослідженні, оскільки це допоможе визначити число пацієнтів в дослідженні і достовірність. Якщо дослідження дійсно новаторське і розрахунок достовірності неможливий, то найкращим шляхом може бути здійснення пілотного дослідження. В результаті дослідник буде сповна винагороджений яснішою гіпотезою, навиком більш ефективного використання інструментів і більш широкою вибіркою. Це також допоможе визначити частоту і статистичну потужність оцінки, а також толерантність пацієнтів. У деяких випадках результати пілотного дослідження можуть продемонструвати, що додаткові методи оцінки можуть це нести додаткової інформації, а лише втомлювати як дослідників, так і пацієнтів. Можуть також виявитися не зв`язані з лікуванням фактори, що впливають на результати дослідження. До моменту закінчення пілотного дослідження може виявитися, що дослідник вже втомився від його предмета, що, поряд з «негативними» результатами, може послужити приводом для відмови від повномасштабного дослідження. Поза всяким сумнівом, пілотне дослідження ніколи не може довести гіпотезу, воно лише уточнює ймовірність. Перш ніж покласти під сукно невелику роботу, варто згадати, що хорошої якості дослідження з «негативними» результатами настільки ж гідно опублікування, як і з «позитивними».
Визначення вибірки (учасників) дослідження тягне за собою розгляд критеріїв включення / виключення. Пам`ятайте, у людей пізнього віку підвищена ймовірність наявності супутніх медичних проблем і додатково одержуваного лікування. Які ж умови роблять дослідження небезпечним або недостовірним? Дуже жорсткі критерії можуть ускладнити підбір учасників. Повинні бути продумані реальні способи організації вибірки і підбору випадків. Для підбору випадків потрібно відвести достатньо часу, оскільки створюється враження, що пацієнти просто зникають, коли справа доходить до організації вибірки. Занадто повільна її організація призведе до відтоку виконавців дослідження і недогляду відповідних випадків. Тому необхідним може виявитися дипломатичний підхід до інших учасників роботи. В описових дослідженнях відбір учасників може бути більш різноманітним, що лише посилює необхідність визначення досліджуваної популяції. Чи повинні учасники вибірки бути набрані «ззовні» і бути незалежними (з служб, груп за інтересами або церковних груп), або з числа що знаходяться під наглядом (в установах для хронічно хворих або в системі сестринського догляду на дому), або бути пацієнтами клінік? Найважче проводити дослідження на основі вивчення географічних популяцій, оскільки такі дослідження дуже копіткі і вимагають постійної і надійного зв`язку з лікарями загальної практики, які використовують сучасні комп`ютеризовані реєстри населення з поділом за віком і статтю.
Необхідно враховувати етичні наслідки організації різних контрольних груп. Чи варто одну з груп пацієнтів поміщати в очевидно несприятливе становище, наприклад без лікування, якщо легко можна підібрати альтернативне лікування? Яким має бути співвідношення між різними групами? Чи повинні паралельно досліджуватися різні дози препарату? Чи повинна бути передбачена «фаза збагачення» (коли підбираються тільки особи, що відповідають на терапію, а потім проводиться їх перевірка в випадковому порядку) або більш виправдана фаза з підбором дози, коли використовується найбільш добре переносима доза? Всі ці аспекти впливають на достовірність дослідження, а отже, і на необхідну чисельність вибірки. Впливають вони також і на подальший розгляд, а можливо, і критику дослідження.
З більш широким впровадженням використання списків, у випадковому порядку генеруються комп`ютером, рандомизация в групах не є значною проблемою. При проведенні мультицентрового дослідження рандомізації повинні піддаватися більш дрібні групи пацієнтів з метою уникнути появи незбалансованих груп в будь-якому з центрів. Слід перевірити сумісність груп, а також розробити метод декодування результатів в разі виникнення кризової ситуації, який би не порушував методику сліпого дослідження.
Краще за все не доручати ведення документації та запис даних медичного персоналу, що входить в дослідну групу, оскільки загальновідомо, що це не є сильною стороною медпрацівників. Особливо це стосується фармацевтичних досліджень, що вимагають скрупульозності, що межує з обсессивное поведінкою. Втому, пов`язана з цією частиною роботи, мінімізується при використанні зрозумілих форм реєстрації з легкими способами введення даних. Розробка таких форм, придатних для комп`ютерної обробки, також представляє велику зручність в процесі введення даних. Зазвичай це означає реєстрацію даних в одному полі, причому в ясно певних «осередках».
При дослідженні лікарських засобів у визначенні форми, упаковки і позначення препарату велику допомогу може надати фармацевт. Повинна бути оцінена схема прийому. Аспектом, службовцям приводом для розглядів в комітетах з етики, є визначення та усунення побічних ефектів. Абсолютно ясними повинні бути способи ефективного спілкування та проходження «хорошою клінічній практиці». Це включає отримання згоди пацієнта, конфіденційність, обробку даних, моніторинг і аудит. Також повинні бути визначені і інші аспекти: розробка стандартної робочої процедури (інструкції для виконують дослідження), надання гарантій, фінансування, ведення архівів і кінцева публікація результатів.
За яких обставин пацієнт може виходити з дослідження і що робити в таких ситуаціях? Чи повинні заповнюватися ці втрати? Якщо так, то як це вплине на аналіз? Довготривалі дослідження в значній мірі можуть бути скомпрометовані цим феноменом, так як інтеркурентних захворювання, втома учасників дослідження і навіть випадкові смерті можуть значно знижувати остаточну достовірність результатів дослідження на конкретній вибірці. При плануванні досліджень популяцій людей пізнього віку ці чинники можуть виявитися значними для обчислення величини вибірки. Коли закінчувати дослідження? Це повинно бути визначено ще до його початку. Які змінні будуть первинними (чіткі дані, які можуть служити свідченням сприятливого або несприятливого впливу), чи будуть використовуватися вторинні (додаткові дані, які виконують допоміжну функцію і самі по собі не можуть свідчити про зміни)? Чи буде здійснюватися проміжний аналіз з метою пре
дотвратить подальший розвиток очевидно небезпечного процесу?
Велику допомогу щодо вищезазначених аспектів надають організації, що фінансують дослідження та прагнуть використовувати стандартизовані форми при наданні грантів. Проте до деякими дослідженнями можуть і не пред`являтися настільки суворі вимоги, однак це не може бути причиною менш ретельного підходу до планування дослідження. При виконанні хорошого дослідження, як правило, приблизно одна третина часу і енергії витрачається на планування проекту, одна третина - власне на його виконання і одна третина - на проведення аналізу і опис. Існує цілий ряд досить корисних робіт, присвячених цьому предмету, дві з яких наводяться в порядку збільшення детальності розгляду питання (Рососк, 1983- Munro, 1988).
додаток
Визначення і формули
Фармакологія: процес всмоктування, розподілу, локалізації, транспорту, біотрансформації і виведення препарату.
Фармакодинаміка: вивчення біохімічних, фізіологічних, психологічних ефектів лікарських засобів, механізму їх дії, включаючи кореляцію ефектів зі структурою і хімічною природою лікарських засобів. Напіввиведення: напіввиведення препарату з плазми крові-час, необхідний для виведення половини прийнятого препарату з плазми крові. Таким чином:

Vd: Явний об`єм розподілу. Показує вміст препарату в усьому тілі по відношенню до його вмісту в плазмі. Цей фактор не залежить від кліренсу.
Кліренс: Це найкращий показник здатності тіла до елімінації препарату, є єдиним показником, який визначає схильність організму до накопичення препарату до певного стабільного рівня:  (Css = концентрація препарату в плазмі крові при стабільному стані).
Кліренс по креатиніну: оцінка функції нирок. У літніх пацієнтів найпростіше вираховується за формулою Cockcroft & Gault