Психофармакология пізнього віку - психіатрія пізнього віку

11 Психофармакология пізнього віку

Лікарі, які надають допомогу пацієнтам похилого та старечого віку, повинні бути стурбовані тим, як медикаментозне лікування впливає на фізіологію, біохімію та інтелектуальні здібності людей пізнього віку. Тільки в останні кілька років були зроблені спроби оцінити ці ефекти для нових ліків. Таким чином, найточніші дані здебільшого відносяться тільки до цих нових препаратів. Для більшості ж інших препаратів залишається застосовувати загальні принципи зміни фармакокінетики і фармакодинаміки з віком. Очевидно, що досить складно розділити зміни, що відбуваються власне внаслідок старіння і з`являються внаслідок захворювання, а найчастіше в цьому і немає необхідності, оскільки перші зазвичай «поглинаються» останніми. Не завжди можливо виробити певний набір правил по підбору дозування препаратів для літніх пацієнтів через значних відмінностей між ними. У випадках, коли кількість досліджень з цього питання недостатньо або результати їх різняться, для простоти може бути зроблено абсолютно догматичне висновок. Коли немає додаткових уточнень, терміни «літні» або «люди пізнього віку» вживаються для позначення пацієнтів, чий вік перевищує 65 років.
Пов`язані з віком зміни фізіології, важливі для метаболізму препаратів (табл. 11.1)
Схематичне зображення метаболізму медикаментів наведено на рис. 11.1.
Всмоктування і транспорт
Як і раніше виникають сумніви в тому, що певні пов`язані з віком фізіологічні зміни виникають внаслідок старіння або виснаження (Swift & Triggs, 1987). Хоча у літніх людей швидкість і рівень всмоктування препаратів в шлунково-кишковому тракті в основному не порушуються, все ж відзначаються деякі зміни pH шлунка і пристінкового метаболізму, які впливають на біодоступність деяких з`єднань, наприклад L-допа і бензодіазепіна- хлоразепата. У літніх знижена стабілізована концентрація хлоразепата частково є наслідком зниження кислотності (Stevenson et al, 1980). Триразове ж збільшення біодоступності L-допа спостерігається через зниження рівня вмісту допа-декарбоксилази в стінках шлунка у літніх людей (Evans et al,
Таблиця 11.1. Пов`язані з віком зміни фізіології, важливі для метаболізму препаратів

1. Підвищення pH шлунка
2. Уповільнення шлункової евакуації
3. Зниження кровотоку шлунково-кишкового тракту
4. Витончення і зменшення всмоктуючої поверхні
5. Зменшення загальних розмірів тіла в похилому віці
6. Відносне збільшення загального вмісту жиру в тілі до похилого віку
7. Зменшення метаболічно активних тканин
8. Зниження загального вмісту води в тілі
9. Зниження альбумінів плазми крові
10. Незначне і мінливе підвищення вмісту -кіслотного глікопротеїну
11. Зменшення маси печінки
12. Перерозподіл регіонального кровотоку від печінки і нирок
13. Зниження активності печінкових ферментів
14. Зниження клубочкової фільтрації
15. Зниження функції ниркових канальців 1980), як наслідок - для них потрібне застосування менших початкових доз препарату. І навпаки, у пацієнтів з уповільненою шлункової евакуацією відзначаються більш низькі рівні вмісту препаратів внаслідок втрат в ході метаболізму (Bianchine et al, 1971). Після орального прийому діазепаму у літніх пацієнтів спостерігається сповільнене зростання концентрації препарату в крові і менша тривалість періоду напіввиведення (Klotz et al, 1975). Такі повільно вивільняються препарати, як, наприклад, ніфедипін, мають у літніх набагато більш тривалий період напіввиведення, що скоріше відображає кінетику всмоктування, ніж виведення.

Дані досліджень, присвячених зв`язування препаратів з білками у літніх, суперечливі. Можливими причинами цього можуть бути некоректний підбір пацієнтів, відмінності в методиках визначення препаратів і «тимчасовий» ефект, оскільки білки плазми є тільки частиною всіх білків організму, придатних для зв`язування лікарських сполук. Разом з тим існує цілий ряд повідомлень, в яких відзначається зниження вмісту пов`язаних фракцій діазепаму, лоразепама і клобазама, проте в той же час відзначається збільшення пов`язаної фракції хлорпромазина (Swift & Triggs, 1987). Фармакокінетика хлорпромазина представляється ще більш складною через його ступенем порушень функції печінки елімінації (високого кліренсу). Клінічна значимість очевидна лише для лікарських препаратів з вузьким терапевтичним вікном. Зміна вмісту альбуміну в сироватці крові у літніх є помірним і має незначний вплив на транспорт ліків, за винятком з`єднань, що володіють високою спорідненістю до білків плазми (Bender et al, 1975). Більш того, зниження зв`язуючої здатності може компенсувати зниження кліренсу, що запобігає ефект передозування, оскільки в печінку надходить менша кількість препарату. До уваги також повинні прийматися патологічні стани, що лежать в основі впливу на сироваткову концентрацію білка. Підвищення змісту острофазового показника а-реактивного білка, яке, як відомо, відбувається неспецифічно при інфекційних і запальних процесах, раці, травмах і в меншій мірі - при старінні, може призводити до підвищення катіонного зв`язування лікарських сполук і, як наслідок, до зменшення вільної фракції препарату, наприклад имипрамина і хлорпромазина (Piafsky et al, 1978).

Мал. 11.1. Орієнтовна схема метаболізму лікарських засобів
склад тіла

Склад тіла, по всій видимості, має важливий вплив на розподіл і метаболізм препаратів. Так, внаслідок відносного підвищення вмісту жиру в тілі у літніх можна очікувати збільшення обсягу розподілу ліпофільних ліків, а отже, і кліренсу. Прикладами можуть служити тразодон (Miller et al, 1987) і діазепам.
елімінація
печінковий метаболізм
Дослідження показали, що шляхи метаболізму деяких ліків залежать від віку. Біодоступність прийнятих орально ліків залежить від їх всмоктування і метаболізму. У той час як всмоктування порушується з віком лише відносно, метаболізм в кишкової стінки і печінки може бути значно знижений, а збільшення біодоступності найбільш виражено для препаратів з високим рівнем метаболізму. Це продемонстровано шляхом оцінки «ефекту першого пасажу», який виявився зниженим. Це означає, що під час проходження препарату через печінку в системний кровотік меншу його кількість видаляється після всмоктування в портальну вену (Castleden and George, 1979), так як:

1. з віком знижуються маса печінки, кровотік і перфузія;
2. у літніх переважають процеси повільного ацетилювання (Gachalyi et al., 1984).

Крім впливу зниження маси печінки і кровотоку, препарати, що піддаються в печінці мікросомального окислення (фаза I), по всій видимості, у ослаблених літніх пацієнтів метаболізуються повільніше, оскільки у них спостерігається зниження активності і афінності мікросомальних окислювальних ферментів (Rawlins et al., 1987) . Це, очевидно, робить набагато менший вплив на препарати, що піддаються кон`югації (фаза 2), що збільшує їх водорастворимость. В цілому можна очікувати, що препарати, що піддаються окисленню в печінці, будуть мати більш тривалий період напіввиведення, тому що кліренс їх знижений.
ниркова екскреція
На метаболізм ліків у літніх один з найбільш важливих і очевидних ефектів робить зниження функції нирок. У осіб старше 65 років функціональна активність нирок знижується в середньому на 35% в порівнянні з активністю в молодому віці. Цей процес особливо виражений у літніх з такими іншими поєднаними медичними проблемами, як, наприклад, захворювання нирок і серця, діабет, гіпертонія, атеросклероз. Це важливо не тільки для будь-якого водорозчинного препарату, який виводиться з сечею в незмінному вигляді, а й для будь-якого активного водорастворимого метаболіти, виробленого печінкою. Прикладом може служити 2-ОН-дезипрамін - основний метаболіт дезипраміну.
Фармакодинаміка
Небагато відомо про зміну стану рецепторів з віком, і залишається незрозумілим, чим пояснюється спостережуване у літніх підвищення чутливості, наприклад, до бензодіазепінами (Castleden et al, 1977- Greenblatt et al), ізопреналін, і зниження чутливості до пропранололу - змінами спорідненості рецепторів або їх щільності. Підвищена чутливість літніх пацієнтів до деяких препаратів швидше за все відображає наявність захворювання, а не старіння саме по собі (Davies and Castleden, 1988). У дослідженнях пізньої дискінезії, що проводилися на «літніх» мишах, були виявлені підвищена чутливість рецепторів, збільшення числа дофамінових рецепторів (Burt et al, 1977) і суттєве збільшення зв`язуючої здатності адренергічнихрецепторів в порівнянні з більш молодими тваринами. Ці зміни спостерігалися в корі головного мозку після терапії нейролептиками (Mistra etal, 1981).

Відео: Божена Ринська: агресивна меншість