Теорії старіння - психіатрія пізнього віку
Як зазначалося вище, теорії старіння часто відображають перш за все погляд того чи іншого дослідника на еволюційне значення процесів старіння, тобто вони адаптивні або неадаптівние. На ці пристрасті накладаються також погляди і традиції наукової школи, в якій дослідник здобув освіту і працював. Так, генетики підкреслюють роль залежних від віку змін в геномі, фізіологи вимірюють і оцінюють погіршення багатьох функцій, обумовлене віком, імунологи описують зміни популяцій Т- і В-лімфоцитів в старості та ін. Деякі з цього безлічі підходів до вивчення процесів старіння відображені в табл . 1.1. У ній же вказані окремі ознаки, що виявили позитивні або негативні зв`язку з довгожительством.
Вже з початку досліджень стало очевидно, що віра в якусь просту, єдину причину - «магічну кулю», що викликає старіння у складних біологічних особин, була помилковою. Оскільки фенотип старіння у різних представників біологічних видів надзвичайно варіабельний, існує безліч впливів, як генетичних, так і негенетических, при взаємодії яких і формується цей фенотип.
Для обговорення теорій старіння краще їх розділити на кілька груп. Слід підкреслити, що в такого роду розподілі все ж мало біологічного сенсу. Тому спостереження і зроблені з них висновки необхідно розглядати саме під таким кутом зору.
Теорії, засновані на даних вивчення змін органів і систем
Творці багатьох ранніх теорій виходили з припущення, що початок і прогресування старіння ссавців обумовлено зниженням функцій того чи іншого органу, можливо внаслідок поступового редукування якогось важливого клітинного компонента або метаболіти. Оскільки немає ніяких сумнівів в тому, що вікове погіршення головних функцій того чи іншого органу вносить вклад в процеси старіння (яке раніше описувалося як «дегенерація внаслідок зношування або старіння» - «wear and tear»), ймовірно, цей внесок відображає швидше результати старіння, ніж його причини.
Зміни серцево-судинної, імунної та нейроендокринної систем лежать в основі трьох основних органних (системних) теорій, які використовують для пояснення процесів старіння.
Зміни серцево-судинної системи
Серцево-судинні хвороби є головною причиною смерті людей похилого. Ефективне функціонування життєво важливих органів, включаючи головний мозок і серце, можливо тільки при оптимальному і ненарушенном їх кровопостачанні. У міру старіння знижується еластичність кровоносних судин внаслідок змін середньої судинної оболонки, через що може порушитися функція серця шляхом зміни опору току крові, з нього витікає (Lakatta, 1988). Тому виникло припущення, що старіння розвивається в результаті зменшення кровонаповнення основних органів, яке часто ускладнюється розвитком атеросклерозу. Найбільш слабо узгоджуються з таким припущенням, сконцентрованому на одному органі, факти, що ознаки старіння спостерігаються і у особин нижчих видів, у яких немає кровоносних судин, наприклад у дрозофіл, коловерток і нематод (Shock, 1981р.), І що атеросклероз у людини зовсім не обов`язково розвивається в старості - симптоми змін судин у деяких індивідів з`являються вже незабаром після досягнення ними статевої зрілості.
Зміни в імунній системі
Імунна система у ссавців є відповідальною за захист організму від вторгнення умовно-патогенних мікроорганізмів, а також за придушення проліферації змінених, злоякісних клітин самого організму.
Імунітет у людини максимальний в підлітковому періоді. Згодом здатність імунної системи виробляти антитіла знижується. Однією з причин цього зниження є зміни тимуса, які, як правило, виникають слідом за досягненням організмом статевої зрілості. Вони полягають в інволюції та атрофії цього органу (Кау, 1979- Makinodan & Kay, 1980). З віком також посилюється аутоімунний феномен (Pandey et al., 1979), що веде до почастішання хронічних аутоімунних захворювань. Він розцінюється як характерна ознака старіння. Контролює і координує функції імунної системи головний комплекс гістосумісності - ГКГ (Major histocompatibility complex - МНС), локалізований у людини в 6-й, а у миші - в 17-й хромосомі. Вважають, що зниження функцій ГКГ - і є центральна ланка в процесах старіння. При цьому ГКГ по суті діє як «супергеній» система (Walford, 1981), а результати досліджень на інбредних мишах показали істотний вплив ГКГ на тривалість їх життя.
Хоча свідоцтва центральної ролі імунної системи в процесах старіння і дуже переконливі, їм можна протиставити кілька аргументів. Як старіє серцево-судинна система, так і старіють організми ссавців, позбавлені розвиненою імунної системи (Hayflick,
Оскільки на імунну систему в значній мірі впливають гормони (Fabris, 1977), зміни імунних функцій з віком лише відображають первинні зрушення в ендокринній системі, яка регулює імунітет. Можна вважати, що посилення аутоімунних процесів з віком хоча б в деякій мірі обумовлено старінням мембран клітин-мішеней, які в результаті цього механізми імунної системи беруть за чужорідні. Нарешті, необхідно взяти до уваги взаємодії імунної системи і вільних радикалів, оскільки супер- оксидні і пероксидні аніон-радикали, які продукують нейтрофілами і макрофагами, можуть брати участь в патогенезі найбільш поширених інфекційних хвороб, які в старості нерідко закінчуються фатально. Факт відновлення імунної функції у старіючих гризунів після прийому антиоксиданту тіопроліна (thiopro- line) - ще одне підкріплення теорії про порушення з віком цілісності імунної системи агресивними вільними радикалами (De la Fuenteera /, 1993).
Очевидно, що функції імунної системи, особливо функція Т-хелперів, тісно пов`язані з багатьма проявами старіння. Чи є ця кореляція первинної або вторинної по відношенню до основних віковим змінам нейроендокринних контролюючих механізмів, або ж вона пов`язана з ферментами, локалізованими разом з ГКГ в 6-й хромосомі, а значить, залученими на захист організму від вільних радикалів, - для отримання відповіді на це питання потрібні подальші дослідження.
Зміни нейроендокринної системи
Загальна життєва активність всіх ссавців тісно пов`язана з ефективністю нейроендокринних механізмів, які регулюють функції органів і тканин. Виходячи з такої центральної гомеостатической ролі цих механізмів було висловлено припущення, що збої в роботі нейроендокринної системи і є первинною причиною старіння і смерті (Frolkis, 1968). Були показані багато вікові зрушення в стані клітин, обумовлені змінами нейрональної та гормональної функцій, і розраховані індекси для визначення їх функціонального віку (Shock, 19816). За даними досліджень обсягів головного мозку і черепа із застосуванням комп`ютерної томографії встановлено специфічне зменшення обсягу мозку при нормальному, непатологічного старінні (Yamaura et al., 1980), але зі значними регіональними відмінностями в особливостях втрати нейронів (див. Огляд Goudsmit et al., 1990 ).
Гіпоталамус був особливо цікавий для вивчення, тому що здатний через гіпофіз модулювати активність надниркових залоз, щитовидної залози, гонад і тим самим мати причинну роль в процесах старіння. Підшлункова залоза також прийнятний об`єкт дослідження, оскільки вона підтримує рівень цукру в крові, який, як відомо, зростає зі збільшенням віку (Davidson, 1979).
Ще раз відзначимо, що головне заперечення проти всеосяжної ролі нейроендокринної системи в процесах старіння полягає в тому, що ця концепція не універсальна. Так само як і в імунних теоріях, вікові зміни нейроендокринної системи, про які повідомлялося в літературі, за своєю природою і дії можуть бути скоріше проявом загальних для багатьох клітин вікових змін, ніж якихось унікальних процесів, причинно пов`язаних зі старінням. Незважаючи на те, що важливість трьох названих вище систем для виживання і благополуччя складних багатоклітинних організмів не викликає сумнівів, їх головна роль в старінні цих організмів набагато менш очевидна.
Погіршення функцій мітохондрій
В цьому розділі доречно буде обговорити можливу роль мітохондрій як «водіїв ритму» старіння - роль, яка в останнє десятиліття стає предметом все більш детального вивчення.
Мітохондрії являють собою субклітинні органели, основна функція яких - вироблення аеробного енергії в організмі людини, а також в організмах тварин і комах всіх класів. Мітохондріальний геном ссавців характеризується надзвичайно компактною організацією фактично без інтронів. Складові мітохондріальний геном людини 16569 нуклеотидів кодують 13 поліпептидів, які утворюють дихальний ланцюг: субодиниці I, II і III цитохромоксидази с, субодиниці 6 і 8 АТФ-ази, цитохром субодиниць НАД- дегідрогенази, а також дві молекули рРНК і молекули тРНК, необхідні для синтезу поліпептидів (Anderson et al., 1981- Chomyn et al, 1986 Tzagoloff & Myers, 1986).
Незважаючи на очевидну важливість мітохондріальної ДНК (мтДНК) в розмноженні мітохондрій і підтримці клітинного дихання, переважна більшість протеїнів, які беруть участь в регуляції транскрипції, трансляції і реплікації мтДНК, в дійсності закодовані в ядерному геномі, який також кодує 70 субодиниць мітохондріального дихального ланцюга. Закодовані в ядрі попередники мітохондріальних протеїнів (препротеіни) доставляються в органели за допомогою дуже специфічної енергозалежною системи, локалізованої у зовнішній мембрані мітохондрій (Voos et al., 1994). Тому передбачається функціонування висококоордінірованного механізму експресії двох геномів. При цьому виявляються дуже чутливими до пошкоджень мітохондріальні ферменти, в які входять поліпептиди субодиниць, отриманих в результаті транскрипції і трансляції як з ядерних, так і з мітохондріальних локусів.
При порівнянні особин різних біологічних видів у старіших з них виявляють зниження числа і збільшення розмірів мітохондрій, а також почастішання структурних аномалій (огляд Bittles, 1989). Якщо врахувати центральну роль мітохондрій у виробленні енергії, ці зміни обов`язково мають істотне значення для метаболізму. Але основна увага залучає гадана взаємозв`язок між мітохондріями та ушкодженнями клітин вільними радикалами. Це припущення буде обговорено нижче при розборі негенетических теорій. Можливо, первинне ушкодження клітин, що веде до старіння мітохондрій, наносять своїми дезорганизующими властивостями вільні радикали, які утворюються у внутрішній мембрані мітохондрій в процесі звичайного дихання. Мішенями для них, ймовірно, є як мтДНК, так і сама мембрана (огляд Bittles, 1992).
Результати контрольованих експериментальних досліджень ролі мітохондрій в процесах старіння досить неоднозначні. Мабуть, вони відображають різні темпи усунення пошкоджень або мутацій в мтДНК шляхом мітохондріальної реплікації. Проте за наявною інформацією достатньо підстав, щоб зв`язати зниження функцій мітохондрій з багатьма з ознак, які вище розглядалися як основні в процесах старіння.
Теорії, що грунтуються на змінах в геномі
Як вже видно з назви, в цих теоріях допускається, що старіння первинно пов`язане зі змінами в генетичної конституції організму і перш за все з мутаціями в ядерній ДНК. Останнім часом значний прогрес у вивченні старіння був досягнутий саме в області генетики в результаті використання технологічних новинок для дослідження структур геному в найдрібніших деталях. Головні з таких теорій відрізняються лише тим, що суттю генетичної природи старіння вважається або переважно зовнішнє пошкодження генома, або переважно внутрішні порушення інформаційних потоків.
Теорії запрограмованого старіння
Початковий імпульс для розвитку теорій запрограмованого старіння був дан дослідженнями тривалості життя, в яких відзначалося значне сталість очікуваної тривалості життя особин різних біологічних видів, в тому числі і ссавців. Теорії переважно генетичної основи старіння отримали істотну підтримку, коли було показано, що у диплоїдних клітин людини, що культивуються в лабораторних умовах, обмежена тривалість життя (Hayflick & Moorhead, 1961- Hayflick, 1965). До цих повідомлень існувала думка, що експлантати тканин ссавців і птахів in vitro здатні до необмеженого росту. Згодом виявилося, що це помилка - результат недосконалих протоколів лабораторних випробувань, а також, можливо, забруднення культур зміненими гетероплоіднимі клітинами, які не виявляють ознак старіння. Як вже уточнювалося вище при обговоренні моделювання процесів старіння на клітинних культурах, цілком обгрунтований постулат, що центральна система моніторингу процесу старіння знаходиться на клітинному рівні. Експериментами по з`єднанню нормальних диплоїдних фібробластів з певною тривалістю життя і потенційно «вічних» змінених клітин було показано, що фенотип клітинного старіння домінантний (Pereira-Smith & Smith, 1983). Тоді як генетичний контроль над розвитком організму від зачаття до репродуктивного періоду дає біологічним видам значних еволюційних переваги, про що вже згадувалося у вступі до цього розділу, доводи на користь «старіючих» генів виглядають набагато слабкіше. Еволюційним компромісом може стати припущення, що з досягненням особиною зрілого віку програма її розвитку поступово гальмується внаслідок наростаючої хромосомної нестабільності.
Теорія соматичних мутацій
Оскільки ДНК відповідає за регулювання вироблення найбільш важливих для підтримки життя пептидів і протеїнів, виникло припущення, що пов`язане з віком характерне зниження функцій обумовлено накопиченням мутацій в ядерній ДНК (яДНК) соматичних клітин (Szilard, 1959). Пошкодження яДНК, викликане, наприклад, іонізуючоїрадіацією в нелетальних дозах, повинно знизити тривалість життя експериментальних тварин, причому пропорційно дозі радіації. Однак відповідність цього пошкодження нормальному старіння може бути незначним, оскільки радіацією насамперед вражаються активно діляться клітини, як, наприклад, стовбурові клітини кісткового мозку, тоді як в літньому віці найбільше зниження функцій виявляють у неделящихся клітин.
Як було показано в табл. 1.1, виявлена зворотна кореляція між тривалістю життя деяких ссавців і частотою хромосомних аномалій у цих ссавців зі збільшенням їх віку (Curtis & Miller, 1971). Ці дані можна пояснити не стільки причинно-наслідковим зв`язком, скільки здатністю живої істоти переносити пошкодження ДНК шляхом репарації пошкоджених молекул (Hart & Setlow, 1974). Тоді як соматичні мутації в яДНК, будь вони спонтанні або викликані радіацією, можуть критичним чином вплинути на тривалість життя, їх безпосередня роль в процесах старіння, ймовірно, куди більш обмежена. Ймовірніше, що зв`язок між яДНК і старінням обумовлена тієї найважливішою роллю, яку вона відіграє в підтримці структури і функції мітохондрій. До того ж висловлювалося припущення, що залежить від віку дисфункція мітохондрій у людини в основному пов`язана з мутаціями в яДНК, а не в мтДНК (Hayashi et al, 1994).
Теорія передачі інформації
Здатність організму виробляти функціональні протеїни залежить від точності генетичної інформації, закодованої в ДНК, ненарушенной транскрипції цієї інформації з ДНК на РНК і від подальшої трансляції її в пептиди і протеїни. Транскрипція і трансляція - багатоступінчасті процеси, в кожному з яких можуть виникати помилки. Протягом усього життя організму в певній послідовності безперервно передається інформація. Можливість помилок при передачі інформації досить велика, і з підвищенням віку організму вона, треба думати, експоненціально зростає. Крім того, оскільки в число вироблюваних протеїнів можуть входити і регуляторні ферменти, що забезпечують точність цього процесу в цілому, то механізми зворотного зв`язку здатні викликати колапс всієї системи. Це сприяє появі феномена, спочатку названого «катастрофою помилки» (error catastrophe) (Orgel, 1963, 1973). На підтвердження можливості такого сценарію було показано, що тривалість життя ссавців знаходиться в зворотного зв`язку з інтенсивністю білкового обміну (Spector, 1974). Хоча спочатку «теорія помилки» розцінювалася як вельми правдоподібне пояснення багатьох аспектів старіння, інтерес до неї ослабів, і сьогодні поява змінених ферментів в старих клітинах зазвичай розцінюється як ознака посттрансляционной модифікації (Rothstein, 1977).
З теорії рестрикції кодону, в якій прийнята до уваги надлишкова природа генетичного коду з його множинними триплету для кодування специфічних амінокислот, випливає альтернативна гіпотеза вікових змін здатності клітин до обробки інформації (Strehler et al, 1971). З`явилося припущення, що в міру старіння організмів змінюється доступність молекул тРНК і / або тРНК-синтетаз, а тому навіть у разі функціональної интактности ДНК внаслідок втрати нею здатності до трансляції повністю інактивуються певні кодони. Як і з «теорією помилки», увагу дослідників поступово переміщається від рестрикції кодону до інших більш перспективним дослідженням.
Теорія епігенетичних механізмів
Ймовірно, що причинними факторами старіння виступають не дефекти в ДНК або протеїнах, а епігенетичні помилки - помилки в контролюванні експресії гена. Головна роль у контролюванні активності генів при старінні відводиться основи 5-метілцітозіну. Передбачається, що порушення метилювання, обумовлене 5тс, може привести до експресії генів, які в соматичних клітинах при інших умовах залишаються «німими». Якщо в будь-яких генах є скупчення підстав 5тс в прилеглих до промотор областях, то для їх експресії потрібно послідовна втрата кількох метальних груп.
Таким чином, в геномі може бути багато «німих» епігенетичних дефектів, які виявляють свій згубний фенотип тільки через певний період або після певного числа клітинних поділів (Holliday, 1987).
Перевага цієї теоретичної моделі старіння перед іншими генетичними теоріями полягає в тому, що вона не вимагає еволюційного збереження генів, які в попередніх поколіннях рідко могли б проявляти себе. З експериментальних даних для підтримки цієї теорії використовують зменшення тривалості життя культивованих диплоїдних фібробластів людини після впливу на них 5-азацітідіном (5-azacytidine), який пригнічує метилування цитозину в ДНК (Holliday, 1986), а також очевидний взаємозв`язок між втратою 5mС і тривалістю життя диплоїдних клітин в культурі (Catania & Fairweather, 1991). І все ж весь процес експресії генів у ссавців і механізми його регулювання залишаються недостатньо зрозумілими.
Гіпотеза втрати теломер
Слідом за виявленням в культурі прогресивної втрати диплоїдними фибробластами теломер - спеціалізованих структур на кінці кожної хромосоми, вкрай важливих для підтримки стабільності ДНК і її реплікації, було висловлено припущення, що по довжині теломер можна передбачити потенційне число розподілів клітки (Harley et al., 1991) . Цю гіпотезу потім розширили судженням, що втрата послідовностей теломер діє як сигнал клітинам піддаватися старінню (Harley, 1991).
Відео: Старіння - причини, теорії, факти
Теломери людини побудовані як проста послідовність (T2AG3) повторюваних тандемів довжиною приблизно 10 kb в соматичних тканинах і 15 kb - в гаметах (Broccoli & Cooke, 1993). З`явилося повідомлення про зменшення довжини теломер зі збільшенням віку організму in vivo (Hastie et al., 1990). Втратою термінальних повторюваних ділянок теломер в процесах старіння лімфоцитів людини in vivo і in vitro можна частково пояснити процеси старіння імунної системи у людей похилого віку (Vaziri et al., 1993). Однак ступінь, в якій ці приватні дані відображають феномен старіння в цілому, залишається неясною .. Наприклад, довжина теломер у мишей, у яких життя відносно коротка, більше, ніж у людини. Виявилося, що теломери не вкорочувати протягом життя тварини (Kipling & Cooke, 1990). Крім того, хоча з віком і посилюється перебудова хромосом в термінальних ділянках (Bender et al., 1989), величина зменшення теломер людини, що дорівнює приблизно 40-90 пар основ за один рік, свідчить про те, що навряд чи можна очікувати суттєвої втрати кодують послідовностей яДНК протягом середньої по тривалості життя людини (Broccoli & Cooke, 1993).
Негенетичні (стохастичні) теорії
Теорії цієї підгрупи засновані на припущенні, що з часом в організмі відбуваються випадкові несприятливі зміни, які хоча і незначні окремо, але накопичуються і, врешті-решт, вже не компенсуються здатністю організму до виживання. Відповідно до цієї гіпотези, старінням триває попереднє зниження життєздатності організму.
Відео: Школа похилого віку
Теорія темпу життєдіяльності
Початкові докази цієї теорії отримано з результатів спостережень за пойкілотермнимі різних видів, включаючи дрозофіл і коловерток: оптимальна тривалість їх життя досягалася тоді, коли організми містилися при субоптимальних температурах. Оскільки існує загальна взаємозв`язок між температурою і швидкістю протікають в організмі реакцій, можливо, зменшення тривалості життя цих комах при більш високих температурах відображає несприятливий вплив на них прискорених процесів життєдіяльності, пов`язаних, ймовірно, з витратою енергії. Чітка зворотний зв`язок між інтенсивністю основного обміну і довгожительством була визначена у ссавців (Sacher, 1976). Вона також використана в якості підкріплює аргументи припущення, що тривалість життя особин деяких біологічних видів визначається швидкістю життєдіяльності.
На жаль, по теоріям цього типу дуже неточно і неповно встановлюють особливості прихованого, «мовчазного» фактора або факторів, що впливають на тривалість життя і старіння, хоча і висловлено думку, що теорію темпу життєдіяльності можна з повним правом назвати стресовій теорією старіння. Відповідно до цієї модифікованої теорії, стійкість до стресів є основною успадковане особливістю організму, що визначає його тривалість життя. Тому тривалість життя організмів, у яких згодом сформувався більш стійкий до стресу генотип, буде найбільшою (Parsons, 1995).
акумуляційні теорії
Згідно з цими теоріями, старіння - це накопичення всередині клітин відходів, що утворилися в результаті обміну речовин. Такі продукти відходів втручаються в нормальний клітинний метаболізм і діють на організм переважно не специфічною шляхом. У підсумку вони призводять до дисфункції і смерті як на клітинному, так і на органному рівні.
Молекула, якої в акумуляційних теоріях відводиться основна роль, - липофусцин. Це у високому ступені нерозчинний пігментну речовину з`являється в клітинах багатьох тканин ссавців, включаючи нейрони, волокна серцевого м`яза і клітини кори надниркових залоз, у міру їх старіння. Вважають, що липофусцин утворюється при аутооксідаціі з неповністю розпалися клітинних матеріалів, в тому числі з ліпідного компонента мембран мітохондрій (Fleming et al., 1985). Оскільки було показано, що саме по собі накопичення ліпофусцину, цілком ймовірно, не робить будь-якого критичного дії на функції клітини, можливо, що воно вторинне по відношенню до інших обумовленим віком негативних зрушень в катаболічних процесах в клітці.
Відео: Відео. Як підготуватися до старості? Лекторій допомагає розібратися
Теорії перехресних зв`язків та постсинтетическом модифікації метаболізму
Зі збільшенням віку організму у багатьох важливих в біологічному плані макромолекул поступово розвиваються перехресні зв`язку, за своєю природою ковалентні або опосередковані молекулами водню. Внаслідок виникнення перехресних зв`язків змінюються хімічні і фізичні властивості молекул. Наприклад, при утворенні перехресних зв`язків у позаклітинного протеїну колагену з віком втрачається еластичність кровоносних судин і шкіри ссавців (Bjorksten, 1968 Kohn, 1982b). Вважається, що ДНК і РНК також можуть бути потенційними внутрішньоклітинними мішенями для агентів, що викликають перехресне зв`язування. Це може мати найсерйозніші наслідки для інформаційного обміну в клітині. Існування перехресних зв`язків у літніх організмів безперечно, і наступаючі в результаті цього агрегація і іммобілізація молекул теоретично здатні порушувати клітинний метаболізм і функціонування клітини. Подібні кінцеві ефекти можуть виникати внаслідок постсинтетическом модифікації протеїнів. Глікозилювання без участі ферментів є важливим прикладом постсинтетическом модифікації, пов`язаної з віком. Глікозилювання починається в результаті взаємодії глюкози з аминогруппой залишків лізину і потім продовжує формувати основи Шиффа і далі - все більш складні з`єднання, які називаються продуктами просунутого закінчення гликозилирования (advanced glycosilation end - AGE) (Martin et al, 1993).
Фактично перехресні зв`язку або будь-які модифікації протеїнів, що знижують протеоліз, можна розцінити як специфічний різновид акумуляції. Однак, як і в загальних акумуляційних теоріях, питання, до якої міри можуть накопичуватися аномальні протеїни, залишається неясним. Таке пов`язане з віком прогресуюче підвищення вмісту білка відзначено щодо колагену, який протягом життя знаходиться в постійному обмінному циклі (Schnider & Kohn, 1981). Навпаки, малі зрушення гликозилирования були виявлені в протеїнах кришталика у людей від 10 до 80 років (Patrick et al, 1990). Передбачається, що уповільнення старіння, викликаного дипептидом карнозином в культурі диплоїдних фібробластів людини, пов`язане з протидією Глікозилювання (McFarland & Holliday, 1994). Однак, як і у всіх теоріях старіння, перехресні зв`язку і постсинтетическом механізми і в цій теорії - ще один приклад дебатів про причини і наслідки.
Теорія вільних радикалів
Гіпотеза про роль пошкоджуючого впливу вільних радикалів як суттєвого чинника в процесі старіння була вперше висунута Harman (1956). Вільні радикали представляють з`єднання з непарним електроном на зовнішній орбіті, який значно підвищує їх здатність реагувати з іншими речовинами. Тому для них характерна тенденція аутокаталітіческі атакувати сусідні з ними з`єднання. Вільні радикали виникають в результаті впливу на клітини або органели іонізуючого випромінювання. Однак в теорії, що зв`язує старіння з дією вільних радикалів, підкреслюється роль пошкодження тканини радикалами кисню. При обміні з молекул кисню утворюється багато сполук, що володіють високою реактивністю, в тому числі супероксидні і гідропероксільние радикали, пероксид водню, гідроксильний радикал, а також атомарний кисень.
Бічні ланцюга поліненасичених жирних кислот в мембранах клітин і органел стають високочутливими мішенями для радикалів кисню. При цьому ліпіди піддаються ланцюгової реакції, відомої як перекисне окислення ліпідів, яке може сильно зашкодити, а в кінцевому рахунку - погубити клітку (Gutteridge et al., 1986). Інші дослідники вважають, що з молекул головною мішенню для вільних радикалів може бути ДНК, при цьому мтДНК особливо чутлива до такого пошкодження внаслідок своєї близькості до місця вироблення вільних радикалів у внутрішній мембрані мітохондрій (огляд Bittles, 1992).
На додаток до вільних радикалів, що утворюються при ферментних реакціях дихального ланцюга, радикали в більш низьких концентраціях з`являються у процесах фагоцитозу, синтезу простагландинів і в системі цитохрому Р-450. Ще трохи вільних радикалів утворюється при неферментний реакціях кисню з органічними сполуками (Harman, 1986). Проте припускають, що вільними радикалами сильно уражаються тільки високодиференційовані клітини, такі як клітини мозку, серця, м`язів, тоді як в швидко репродукується клітинах шляхом мітохондріального ділення і мітозу можливо швидке оновлення макромолекул (Miquel, 1991).
Про правильність цієї думки свідчить виразне підвищення оксидантного ушкодження мтДНК і в меншій мірі - нДНК в мозку людини в залежності від віку (Mecocci et al, 1993). Крім того, виявлено погіршення функцій дихального ланцюга в скелетної м`язі, пов`язане з її віком (Trounce et al, 1989- Boffoli et al, 1994- Hsieh etal, 1994).
У табл. 1.1 була показана зворотний зв`язок між довгожительством ссавців різних видів і інтенсивністю перекисного окислення, щонайменше, хоча б частково визначається механізмами антиоксидантного захисту організмів кожного біологічного виду.
У людини виявлено багато сполук-антиоксидантів, в тому числі аскорбінова кислота, альфа-токоферол, бета-каротин, глютатіон і ферменти - супероксид-дисмутаза, пероксидаза і каталаза. Хоча і було встановлено, що різні антиоксиданти підвищують очікувану середню тривалість життя експериментальних тварин, досі мало свідчень хоч якого-небудь збільшення максимальної тривалості життя.
Між численними теоріями, автори яких претендують на пояснення процесів старіння, багато спільного. Теорії, що базуються на даних вивчення органів і систем органів, по суті, відображають пов`язані з віком зміни в клітинах, які і лежать, відповідно до цих теорій, в основі старіння. Більш ранні, негеномний, теорії, такі як теорії зношування, темпу життєдіяльності, акумуляції, перехресних зв`язків, в значній мірі феноменологічні, і результати спостережень, на яких вони ґрунтуються, ймовірно, було б переконливіше обговорювати в рамках теорії пошкодження клітин вільними радикалами. Проте важко уявити собі, як стохастическую за своєю суттю теорію вільних радикалів можна залучити для пояснення всіх процесів старіння. Так, зокрема, слід очікувати, що вільні радикали не повинні істотно впливати на легко відтворювані in vitro процеси старіння диплоїдних клітин людини, оскільки є всі підстави вважати, що ці митотические клітини здатні до мітохондріального макроме-лекулярная оновленню. Цей факт був підтверджений у багатьох дослідженнях, і навіть в самому кінці життя in vitro мітохондрії диплоїдних фібробластів людини здатні функціонувати (Bittles et al, 1988- Flannery et al, 1989). Отже, твердження Hartman (1986), що старіння організму - результат тільки його пошкодження вільними радикалами, виглядає явно перебільшеним.
Все частіше предметом обговорення, який має теоретичне і практичне значення для розуміння процесів старіння на клітинному рівні, є апоптоз - активація керованої генами програми саморуйнування. Результати проведених на дрозофилах експериментів показали, що апоптоз знаходиться під епігенетичних контролем (Steller, 1995). У ссавців ця форма загибелі клітин, ймовірно, ініціюється цістеінпротеаза з подальшою конденсацією і сегрегацією ядер, конденсацією і фрагментацією цитоплазми і ферментативним розщепленням ендонуклеаза хромосомальной ДНК на нуклеосоми. Оскільки апоптоз може виникнути без синтезу білка de novo, ймовірно, клітинні компоненти, які беруть участь в пов`язаних з ним специфічних морфологічних змінах, постійно присутні в клітинах ссавців, хоча в нормі вони знаходяться в ингибированной стані (Steller, 1995).
З окремих аспектів процесів старіння апоптоз становить найбільший інтерес, так як він асоціюється з хворобами, які зазвичай розвиваються в старості. Наприклад, зростання акумуляції клітин у хворих на рак і з аутоімунними порушеннями можна пояснити пригніченням апоптозу, тоді як нейродегенеративні хвороби, такі як хвороба Альцгеймера і ішемічні ушкодження, що призводять до інфаркту міокарда та інсульту, - його посиленням (Thompson, 1995). Крім того, при апоптозу відзначається втрата мітохондріями функцій. Оскільки знаходиться всередині мітохондрій протеїн Вс1-2 бере участь в процесах попередження апоптозу в змінених клітинах (Hockenbery et al, 1990), можливо, мітохондрії грають істотну роль в регуляції апоптозу.
Ще одна гіпотеза полягає в тому, що апоптоз можна викликати окислювальним пошкодженням клітин, наприклад, перекисом водню (Cotman & Anderson, 1995).
Таким чином, хоча поки не визначена прямий взаємозв`язок апоптозу і старіння, є підстави вважати, що в основі своїй ці два процеси мають дуже багато спільного.
