Молекулярна модель, лікування і молекулярна діагностика хвороби альцгеймера - психіатрія пізнього віку
Молекулярна біологія і молекулярна генетика хвороби Альцгеймера - молекулярна модель
В даний час вже можна запропонувати експериментальну модель молекулярного патогенезу хвороби Альцгеймера. Після відкриття патологічних мутацій БПА відкладенню амілоїду стали відводити центральну роль. Була запропонована гіпотеза амілоїдного каскаду (Hardy and Higgins, 1992). З незначними змінами вона була прийнята як найбільш задовільна модель. В оригінальній концепції передбачалося, що метаболізм БПА, в результаті якого утворюються продукти деградації, що містять Ав, ініціює каскад подій, в тому числі фосфорилирование тау-протеїну, і сприяє зникненню нейронів і, внаслідок цього, розвитку деменції. Цей амілоїдогенних метаболізм відбувається через надлишку БПА при синдромі Дауна або змін в обміні внаслідок батьківського гена БПА. Відомо, що Ав - нормальний продукт клітин. За цим фактом була потрібна лише невелика модифікація гіпотези, так як можливо, що через відносного підвищення продукції БПА або змін в подальшому кліренсі з`являються відкладення амілоїду, які, схоже, утворюють патологічний центр для формування сенильних бляшок.
Ефекти накопичення амілоїду ще необхідно всебічно вивчати. Однак у членів сімей з мутацією БПА і, за аналогією, у всіх індивідів з хворобою Альцгеймера відкладення амілоїду є пусковим механізмом дегенерації нейронів. Що це дійсно так, показано в єдино переконливих дослідженнях на моделях відкладення амілоїду в корі мозку трансгенних тварин. На противагу цьому всі індивіди з хворобою Альцгеймера мають, за визначенням, нейрофібрилярних клубки, що складаються з високофосфорілірованного тау-протеїну. Сумнівно, щоб відкладення амілоїду у людини було патогенним без формування клубків. Справді кореляційні зв`язки нейрогистологічних змін і клінічних симптомів хвороби, включаючи когнітивні, свідчать про те, що ПБФ-тау-протеінзавісімие зміни відростків нейронів в більшій мірі, ніж відкладення амілоїду, відображають прогресування захворювання (Delaere et al, 1991 Nagy et al, 1995). Деякі дослідники припускають, що відкладення амілоїду у вненейронних бляшках можуть бути великими у індивідів без виявлення ознак когнітивного пошкодження при повторних нейропсихологічних дослідженнях протягом тривалого періоду (Delaere et al, 1990 Dickson et al, 1992). Цей процес, вельми відмінний від процесів при хворобі Альцгеймера, був названий «патологічним старінням» (Dickson et al, 1992).
Недосліджене ланка в процесах хвороби Альцгеймера лежить між відкладенням амілоїду в бляшках і фосфорилированием тау-протеїну в клубках. Високо фосфорілірованний тау-протеїн неадекватно стабілізує мікротрубочки. В результаті руйнується цитоскелет при дегенерації нейронів або утворюється менш міцний і більш пластичний цитоскелет в процесі подальшого розвитку нейронів.
У гіпотезі амілоїдного каскаду приваблює те положення, що відкладенням АР запускається надлишкове фосфорилювання тау-протеїну в нейронах через зміни відносної активності кіназ і фосфатаз. Можливо, це відбувається в результаті повернення до характерного для періоду розвитку нервової тканини типу експресії цих ферментів. Не виключено, що амілоїд запускає накопичення тау-протеїну в клубках якимось іншим механізмом і що фосфорилювання - це вторинний процес. Внаслідок накопичення в фібрила тау-протеїну, прогресивно займає цитоплазму нейрона, природно, припиняється функція нейрона перед його смертю. Схоже, що клінічні прояви деменції обумовлені припиненням цієї функції, а не тільки втратою самих нейронів, хоча буде складно розробити способи розрізнення цих процесів.
Молекулярними генетичними дослідженнями ідентифіковано чотири гени, що сприяють більшій або меншому ризику розвитку БА. Як викладено вище, внаслідок мутації гена БПА виникає дуже рідкісна форма аутосомно-домінантною хвороби Альцгеймера. Ген аполипопротеина Е несе певний ризик, якщо присутній у вигляді алелі 84 і, можливо, частково захищає, якщо присутній у вигляді алелі е2. Залишається визначити, як виявлені факти про АПОЄ вписуються в гіпотезу амілоїдного каскаду. Можливо, АПОЕ4 переважно зв`язується з Ар і є промотором відкладення і, отже, формування бляшок. З іншого боку, АПОЕ2 або АПОЕ3 переважно зв`язуються з тау- протеїном, знижують інтенсивність збірки ПБФ і таким чином гальмують формування клубків. In vitro отримані докази обох припущень. Залишається вирішити, чи підтвердиться одна з них більш вірогідно на моделях in vivo. Нарешті, гени, що кодують синтез трансмембранних білків ПС-1 і ПС-2, які пронизують мембрану сім разів, також сприяють виникненню аутосомно-домінантною хвороби Альцгеймера з раннім віком початку, хоча механізм такого їх дії і їх місце в гіпотезі амілоїдного каскаду ще треба визначити.
Незважаючи на те, що гіпотеза амілоїдного каскаду залишається найбільш задовільним відображенням молекулярного патогенезу БА і перспективна для подальшої експериментальної роботи, існують і інші положення. Можливо, освіту ПБФ і відкладення клубків - первинні процеси, які не залежать від відкладення амілоїду. Звичайно, ні число бляшок, ні їх локалізація прямо не пов`язані з кількістю клубків на одиницю площі досліджуваної кори, і багату бляшками кору без клубків виявляють у пацієнтів без деменції. Тому ймовірно, що ці процеси не залежать один від іншого. У пацієнтів з корковою деменцією, асоційованої з тільцями Леві, кількість бляшок на одиницю досліджуваної площі кори не корелює з клінічними особливостями, кількістю тілець Леві або клубків на одиницю досліджуваної площі кори. Виявлено суб`єкти з хворобою, асоційованою з тільцями Леві, без бляшок і фосфорилированного тау-протеїну (обговорюються нижче).
Оскільки молекулярна біологія хвороби Альцгеймера і пов`язаних з нею станів стає все більш складною, можливо, будуть описані множинні або сітчасті каскади, які витіснять гіпотезу лінійного амілоїдного каскаду.
Молекулярне лікування і молекулярна діагностика
З опису моделі молекулярного патогенезу слід, що бажано продовжити експериментальні дослідження. Ця модель також вказує на місця докладання можливого терапевтичного впливу. Центральна роль в гіпотезі каскаду, відведена відкладенням амілоїду, значною мірою звернула увагу дослідників на метаболізм БПА і, зокрема, на ферменти метаболізму. Від речовини, яке припинило б або редукувати амілоїдогенних метаболізм, можна було очікувати суттєвої відстрочки прогресування хвороби. Однак Ар є нормальним продуктом клітин, і розширені властивості такої речовини потрібно ретельно дослідити. Деякі мускаринові агоністи знижують вироблення продуктів деградації Ар в клітинних моделях метаболізму БПА. Це особливо інтригуюча перспектива, оскільки схожі речовини призначені для лікування когнітивних порушень при хворобі Альцгеймера через відомого підвищення холінергічної функції.
Інші місця докладання першочергових терапевтичних впливів, певні за гіпотезою амілоїдного каскаду, - зв`язок відкладення амілоїду і формування ПБФ з фосфорилюванням тау-протеїну. Речовина, ингибирующее тау-протеїн (таке, як ГСК 3) або підсилює активність тау-протєїнфосфатаза, як можна очікувати, буде знижувати загальну кількість високофосфорілірованного тау-протеїну і одночасно зменшувати утворення клубків і стабілізувати цитоскелет. Пошук специфічних інгібіторів кіназ триває, хоча in vivo вони, можливо, виявлять деякі небажані загальні ефекти. Дуже значні інвестиції фармацевтичної індустрії в вивчення молекулярних процесів переконують в тому, що ефективне лікування для відстрочки початку хвороби або уповільнення її прогресування буде знайдено. Однак швидкий прогрес науки досяг успіху тільки у визначенні гіпотетичних мішеней терапії. Результати цих досліджень не будуть доступні ще протягом багатьох років або, можливо, десятиліть.
Друга святий обов`язок науки про хвороби Альцгеймера - знайти діагностичний тест, і дослідження на молекулярному рівні включаються в ці пошуки. Молекулярна генетика ідентифікувала гени, пов`язані з аутосомно-домінантною хвороби Альцгеймера з раннім початком, тому визначити мутації в цих генах зараз відносно просто. Однак такий підтип БА рідкісний, і ідентифікація мутацій в цих генах сама по собі не є діагностичним тестом, а прогностична (носії мутації більшу частину свого життя залишаються здоровими). Поки немає генетичних тестів для диференціальної діагностики БАПН. Результати молекулярних біологічних підходів до діагнозу багатообіцяючі, але далекі від остаточних. Були проведені дослідження ліквору на ключові протеїни БА, і в результаті з`явилися повідомлення про підвищення кількості тау-протеїну і зміни в метаболізмі БПА (див., Наприклад, Lannfelt et al, 1995 Vigo-Pelfrey et al, 1995).
