Психофармакология - побічні ефекти ліків - психіатрія пізнього віку

Побічні ефекти лікарських засобів (ПЕЛС)
частота
За існуючими оцінками, приблизно 30% всіх госпіталізацій пов`язані з випадками небажаних побічних ефектів ліків. До 16% пацієнтів, що надходять в геронтопсіхіатріческого стаціонар, виявляють побічні ефекти психотропної медикаментозного лікування. З віком їх частота збільшується (Frisk et al, 1977). Наприклад, показник числа медикаментозних реакцій на випадок госпіталізації у пацієнтів старше 60 років досягає 5,6% (Smidt & McQueen, 1972). Хоча епідеміологічні дані по токсичності препаратів значно різняться, що може вводити в оману, для препаратів з сильним антихолінергічний ефект (наприклад, іміпраміну, амітриптиліну, кломіпраміну, доксепина, мапротиліну) частота ПЕЛС становить 1,2%. Для інших антидепресантів цей показник істотно нижчий (0,6%, р lt; 0,05). Для нейролептиків з невисоким антипсихотическим потенціалом (наприклад, тиоридазина) ймовірність побічних ефектів становить близько 0,8%. При спільному використанні з «антихолинергическими» антидепресантами ризик розвитку побічних ефектів у пацієнтів старше 45 років підвищується до 1,5% (Schmidt et al, 1987).
причини
У підвищенні схильності літніх до розвитку ПЕЛС грають роль кілька факторів.

1. У людей пізнього віку частіше зустрічаються супутні захворювання, що не тільки збільшує ймовірність призначення інших потенційно взаємодіючих препаратів, але також може викликати ускладнення в зв`язку з непростими і часто змінюються схемами терапії. Наприклад, зростаюча складність схеми лікування призводить до ускладнень в спілкуванні з пацієнтом: у лікаря помилково може створитися думка про те, що пацієнт припинив прийом раніше запропонованого засобу. Існує підвищена ймовірність того, що пацієнта консультуватимуть багато лікарів, що працюють в різних місцях, і кожен з них не володіє достатньо точною інформацією про лікарський анамнезі пацієнта, не кажучи вже про взаємодію з не дуже добре відомими препаратами. Супутні захворювання часто призводять до органної недостатності, що в свою чергу веде до зміни біодоступності і, можливо, до зміни рівня вмісту препарату в плазмі.
2. Жінки не тільки приймають більше медикаментів, а й довше живуть, що призводить до «когортного ефекту» в пізні роки життя.
3. Число призначень лінійно збільшується з віком. Таким чином, понад три чверті літніх людей отримують запропоновані лікарські засоби. Також їм частіше виписують кілька препаратів. В наслідок реакції на складність схем лікування знижується ступінь дотримання пацієнтами режиму лікування і схем прийому лікарських засобів. Такі ж закономірності спостерігаються і щодо психотропних препаратів: пацієнтам, які перебувають на стаціонарному лікуванні, ці препарати призначаються набагато частіше в порівнянні з пацієнтами, яким надають амбулаторну допомогу за місцем проживання (Zawadski et al, 1978). За даними одного американського дослідження, проведеного серед живуть в суспільстві пацієнтів, проблеми зі здоров`ям у яких носили непсіхіатріческого характер, 70% з них на додаток до інших препаратів були призначені седативні і снодійні засоби (Lech et al, 1975).
4. Зміна фармакокінетики ліків викликає підвищення рівнів їх концентрації в організмі і таким чином збільшує ймовірність розвитку побічних ефектів. Скасування препарату також може привести до зміни фармакокінетики, що може відбуватися через зниженого впливу на індукцію ферментів (як, наприклад, це буває з протиепілептичними препаратами і барбітуратами), зниження конкуренції при нирковій секреції і, можливо, через порушення ниркового кровотоку. Порушення евакуаторної здатності шлунка може призводити до збільшення біодоступності деяких ліків, наприклад L-допа.
5. Зміни фармакодинамики можуть призводити до посилення дії ліків навіть за відсутності істотних змін у фармакокінетиці.
6. Існує чіткий взаємозв`язок між прийомом снодійних препаратів з тривалим періодом напіввиведення анксиолитиков, трициклічнихантидепресантів і антипсихотичних препаратів і збільшенням імовірності переломів стегна у пожілих- причому ймовірність ця зростає з підвищенням дози препаратів (Ray et al, 1987).
7. З віком незмінно підвищується ймовірність інтоксикаційного делірію. Так, у осіб старше 60 років цей показник у шість разів вище в порівнянні з особами молодше 60 років (Schmidt et al, 1987).

клінічне опис
Типовий пацієнт з високим ризиком розвитку побічних медикаментозних реакцій є літню жінку невеликого зросту, з вказівками на побічні медикаментозні реакції та алергію в анамнезі, яка страждає декількома хронічними захворюваннями, зниженням ниркової функції, а також рівня психічного функціонування. У всіх випадках лікар був досить прозорливий, щоб запідозрити, що за зміни, які спостерігалися в стані пацієнта, хоча б частково відповідальні вживання лікарських засобів. Оскільки не всі побічні реакції на медикаменти укладаються в кліше «висип і еозинофілія», необхідно мати на увазі, що у пацієнта з неспецифічними проявами може з`явитися небажана медикаментозна реакція. Імовірність ПЕЛС збільшують такі деталі анамнезу та клінічні прояви: взаємозв`язок за часом між призначенням препарату та захворюванням, при цьому часовий проміжок зазвичай становить дві-три тижні-вказівки пацієнта на те, що «не все гаразд» з моменту початку прийому нового ліки- помірна лихоманка - висипанія- еозінофілія- порушення в тестах функції печінки (ТФП) - зазвичай це підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) або аланінтрансамінази (АЛТ). При прийомі ліків, побічні ефекти яких відомі, як, наприклад, трициклічних антидепресантів, доцільніше питати про такі симптоми, як ортостатичнагіпотензія, запор, затримка сечі, сплутаність, а також шукати відповідні цих симптомів ознаки. При наявності будь-яких сумнівів рекомендується скасувати всі ліки, які не є життєво необхідними, і встановити за пацієнтом інтенсивне спостереження. Якщо ж ліки визнаються необхідними і їм неможливо знайти відповідну заміну, то виправдано повторне їх призначення, якщо серед раніше спостерігалися ПЕЛС не було кардиотоксических. Це повторне призначення швидше за все дасть позитивні результати протягом двох тижнів. Повинні реєструватися всі ПЕЛС, навіть якщо вони відомі, оскільки це єдиний спосіб отримувати інформацію про профілі ПЕЛС призначених препаратів і вносити зміни в них. Зауваження пацієнта і карта призначень повинні бути промарковані, лікар загальної практики, який курирує пацієнта, повинен бути повідомлений про це, а жовта карта ПЕЛС повинна бути вислана до відповідної установи.

Окремі групи лікарських засобів

антипсихотичні препарати

До цього класу належить цілий ряд препаратів, що розрізняються в широких межах. Кожен має індивідуальний профіль-як результат, серед практикуючих лікарів відзначається тенденція здобувати знання лише про окремих представників груп і використовувати їх, вважаючи за краще всім іншим. Розрізняють такі основні класи та підкласи:

1. фенотіазини:
2. алифатические, наприклад хлорпромазин (ларгактіл);
3. піперидиніл, наприклад тіоридазин (Меллер);
4. піперазин, наприклад тріфлуперазін (стелазин);
5. бутирофенони:

(А) галоперидол;

1. тіоксантени:

(А) піперазин, наприклад тіотіксен;

1. дифенілбутилпіперидину, наприклад пімозид;
2. азепін, наприклад клозапин;
3. бензісоксазоли, наприклад рисперидон.

Фармакологічні ефекти фенотіазинів досить широкі і визначають ризик розвитку великого числа побічних ефектів (табл. 11.2).
Таблиця 11.2. ефекти фенотиазинов

1. Блокування д1 -і Д2-дофамінових рецепторів
2. Блокування а-рецепторів
3. антихолінергічний
4. антигістамінний
5. Антагонізм до серотоніну
6. антиеметичний

Фармакокінетика
В цілому фенотіазини добре всмоктуються, в значній мірі піддаються метаболізму під час першого проходження через печінку і широко розподіляються в організмі. Вони мають високу спорідненість до тканин, повільно виводяться і тому мають відносно велику тривалість дії. При їх застосуванні спостерігається лише легка індукція ферментів. Зазвичай рекомендується літнім пацієнтам (особливо з соматичними захворюваннями), по крайней мере, спочатку призначати дозу, яка становить від однієї третини до половини від використовуваної у більш молодих. Інформація про різних терапевтичних ефектах і профілях побічних ефектів фенотиазинов дозволяє лікарю зробити поінформований (свідомий) вибір відповідно до обставин (див. Розділ, присвячений соматичних захворювань, с. 220).
Побічні ефекти
В деякій мірі все антипсихотичні препарати мають блокуючими властивостями щодо допаміну і викликають виражені в різному ступені екстрапірамідні побічні ефекти (табл. 11.3). Альфа-адренергічні блокада викликає ортостатичну гіпотензію і деяку седацию.
Таблиця 11.3. Профілі основних антипсихотичних препаратів

 Хлорпромазин був довільно обраний для оцінки сили антипсихотичної дії, і його сила дорівнює 100, однак провести достовірне порівняння з препаратами пролонгованої дії неможливо.
Антихолінергічна активність може призводити у людей похилого віку до сухості в роті, порушення сечовипускання, нетримання сечі (пов`язаному з переповненням сечового міхура), запору і рідше - до порушення зору у вигляді розпливчастості образів. Парадоксально, але антихолинергическое вплив може охороняти від прояву екстрапірамідних побічних ефектів (див. Нижче). Описаний у фенотиазинов хініноподобний ефект, поряд з деякими прямим пригніченням міокарда при застосуванні препаратів у високих дозах, може викликати серцеву недостатність. Зміни, що спостерігаються на ЕКГ (подовження QT, інверсія зубців Т і U), можливо, і безпечні, однак слід уникати призначення високих доз (особливо це стосується тиоридазина) пацієнтам із захворюваннями міокарда та порушеннями провідності (Ballenger, 1987). При призначенні зазвичай застосовуються у людей пізнього віку доз відзначаються нечисленні токсичні впливи на очі (наприклад, помутніння рогівки або кришталика), а пігментація сітківки спостерігається досить рідко. Шкіра у літніх, по всій видимості, більш чутлива до ефектів нейролептиків, що проявляється підвищеною частотою пігментації (Hader, 1965). Разом з тим даних про посилення гіперчутливості або фоточутливості представлено не було. Клозапин може викликати серйозну гранулоцитопенію або агранулоцитоз.
Екстрапірамідні побічні ефекти. Екстрапірамідні побічні ефекти, очевидно, не пов`язані з антипсихотической активністю. У тиоридазина менше екстрапірамідних побічних ефектів, особливо в порівнянні з бутирофенонами і бутирофенонами з алифатической бічним ланцюгом. Для «атипових антипсихотики», наприклад рисперидону і клозапина, співвідношення між антипсихотической активністю і екстрапірамідними побічними ефектами збільшено, що дозволяє успішно застосовувати їх у невеликого числа пацієнтів похилого віку, у яких суттєвою проблемою є паркінсонізм або пізня дискінезія.
Псевдоболезнь Паркінсона. Зазвичай являє собою тріаду, що включає брадикінезію, ригідність і (меншою мірою) тремор. Незважаючи на приставку «псевдо» цей стан фактично не відрізняються від ідіопатичної хвороби Паркінсона. Імовірність розвитку цього розладу зростає зі збільшенням і знижується зі зменшенням дози нейролептиків. Його прояв може бути відстрочено іноді навіть на роки, проте в 70% випадків воно розвивається протягом одного і в 90% - протягом трьох місяців після початку терапії (Marsden et al., 1975). Найбільший ризик його розвитку відзначається у пацієнтів пізнього віку, у жінок і осіб з органічним захворюванням головного мозку. Спонтанне поліпшення стану зазвичай відбувається протягом декількох тижнів після закінчення терапії, разом з тим іноді симптоматика зберігається роками, а у деяких пацієнтів вона поновлюється на більш пізніх етапах життя. Проте необхідно пам`ятати, що дискінезії розвиваються у 1-2% людей похилого і старечого віку.
Це стан лікується такими холинергическими препаратами, як орфенадрін, Проциклідин і т.п. Користі в профілактичному застосуванні цих препаратів немає, оскільки вони викликають додаткові антихолінергічні побічні ефекти і можуть збільшувати ризик розвитку пізньої дискінезії в подальшому (American Psychiatric Association, 1980). У разі розвитку цього розладу корисним може виявитися зниження дози препарату або заміна його тіоридазином. Спроба припинення антихолинергической терапії може бути зроблена через 4-6 місяців. Стан може покращитися при застосуванні амантадину. Використання ж L-допа для лікування псевдоболезні Паркінсона в цілому не показано, так як препарати з допаминергической активністю можуть викликати Екзацербація симптомів.

Пізня дискінезія (ПД). Проявами ПД є повторювані мимовільні рухи язика, губ, рота, тулуба і кінцівок, які виникають внаслідок прийому лікарських засобів. Від ідіопатичною орофациальной дискінезії вона відрізняється лише по етіології. Парадоксально, що вона проявляється не тільки під час прийому пацієнтом нейролептиків, але навіть частіше після їх скасування, а іноді - через роки після їх прийому. ПД пов`язана з прогресуючим зниженням здатності до блокади дофамінових рецепторів в смугастому тілі і, можливо, проявом їх гіперчутливості. Частота ПД збільшується з віком, і частіше вона зустрічається у жінок. Повторювані жувальні рухи у літніх осіб при відсутності інших симптомів можуть бути ознаками поступового початку захворювання. Доцільно виключити інші такі можливі їх причини, як стереотипні руху при шизофренії, фокальную дистонію, хвороба Гентінгтона, хвороба Вільсона і ревматичний хорею. Розвиток ПД набагато більш пов`язано з тривалістю лікування, ніж з величиною доз. Помітні симптоми розвиваються приблизно у 10-20% пацієнтів, що приймають нейролептичних терапію протягом року або більше. Показники концентрації препарату в плазмі неважливі. ПД триває роками, навіть після скасування викликав її препарату. Виявлено (Mehta et al., 1917), що у 11/13 літніх пацієнтів з ПД симптоми існували більше п`яти років. І знову таки, як не дивно, лікування полягає в обережне зниження (приблизно на 10% в тиждень) дози препарату, що викликав розлад, до його повного скасування, яка, на жаль, може погіршити психічний стан. Зменшення симптомів зазвичай спостерігається через один-два місяці, однак іноді цей період займає до двох років. Можна спробувати призначити інший нейролептик, наприклад пімозид, або збільшити вивільнення ацетилхоліну з допомогою физостигмина. У таких досить складних випадках робилися спроби використання клоназепама, літію і багатьох інших препаратів. Однак найкращим міркуванням залишається те, що профілактика краще лікування. У цьому контексті можна дати раду обмежувати застосування антипсихотичних препаратів лише при очевидних показаннях і використовувати мінімальні ефективні дози. На щастя, це стан, по всій видимості, не є незмінно прогресуючим, і цей факт може заспокоювати лікарів, що мають справу з пацієнтами, які потребують нейролептической терапії. На щастя, пацієнти рідко настільки ж стурбовані своїм станом, як лікарі або родичі. На закінчення можна сказати, що з віком ризик розвитку пізньої дискінезії при прийомі нейролептиків збільшується, а ймовірність одужання - знижується.
акатизия
Оскільки акатизия проявляється «занепокоєнням» рук, пальців, рухами ніг, то може бути помилково прийнята за ажитацію, однак при ажитації у пацієнта немає ознак порушення симпатичної нервової системи або дистресу. Незначний ефект від застосування антихолінергічних препаратів і дозвіл симптомів зі зменшенням дози нейролептика дозволяють припустити, що проблема пов`язана з блокадою постсинаптичних рецепторів (можливо, в мезолимбической області).
Дискінезія і дистонія. Класичні окулогірні прояви часто спостерігаються у молодих і набагато рідше - у літніх пацієнтів. Вони розвиваються незабаром після початку терапії і добре відповідають на корекцію антихолинергическими препаратами.