Спонгіформними енцефалопатії - психіатрія пізнього віку

Спонгіформними (губчасті) енцефалопатії
Напевно, самий незвичайний внесок в молекулярну біологію деменций був внесений дослідженнями губчастих енцефалопатій - хвороби Крейтцфельдта-Якоба (ХКЯ), хвороби Герстманна-
Штросслера-Шейнкера (ГШШ) і куру. Як «скрепі» овець і ряд подібних розладів, включаючи бичачу спонгіформними енцефалопатію (Вікіпедія), їх можна викликати у лабораторних тварин. Рухаючись агент в матеріалі центральної нервової системи резистентний до ультрафіолетової радіації і високих температур. Він був стилізовано названий «пріонової часткою» - білковим інфекційним агентом, відмінним від вірусів і бактерій (див. Огляд Prusiner, 1992).
У людини пріонові хвороби бувають сімейними і спорадичними. Сімейна спонгіформними (губчаста) енцефалопатія пов`язана з мутаціями в гені пріонового протеїну (ПрП) (див. Огляд Collinge and Palmer, 1993). Ген ПрП кодує протеїн, в нормі продукується нейронами, який знаходиться на поверхні клітини і, можливо, сприяє синаптичної передачі (Collinge et al, 1994). При ХКЯ і ГШШ цей протеїн накопичується і відкладається в бляшках як амілоїд (НЕ Альцгеймера, а пріонних амілоїд, з деякими однаковими фізичними характеристиками). У хворих пріоновими хворобами саме цей протеїн стає резистентним до протеолизу і сам є інфекційним.
Нормальний клітинний протеїн позначають ПрГГ, болючий - ПрП. Дивно, що прямим аналізом ПрГГ і ПрП у хворих спорадичною губчастої енцефалопатією у цих протеїнів виявлені ідентичні амінокислотні послідовності. Одна з моделей, розроблених для пояснення цих знахідок, наступна: ПрГГ піддається конформационной або посттрансляционной модифікації і так перетворюється в ПрП. В результаті ПрГГ стає резистентним до протеолизу і до впливу інших факторів, таких як УФ-радіація, обробка формальдегідом і дію високих температур. Цей ПрГГ діє як патологічний молекулярний компаньйон - протеїн, який змушує інший протеїн, в даному випадку ПрП50, піддаватися конформаційних змін. Таким шляхом ПрГГ здатний каталізувати подальше перетворення ПрГГ-молекул в ПрГГ, внаслідок цього прискорюються накопичення ПрГГ і його відкладення в бляшках. В результаті на цій стадії починається швидке клінічне погіршення, яке супроводжується безперестанку прискорюється нейродегенерации. Коли починаються перетворення ПрГГ в ПрП, невідомо. Але, може бути, цьому сприяє екзогенний ПрГГ з нервової тканини хворої людини при спорадичною формою або мутація при сімейних хворобах.
Що ця модель має противників - не дивно, так як концепція інфекційних протеїнів в біології унікальна. Однак дослідження на тваринах моделях дещо просунулися в підтвердженні гіпотези. Існують відмінності в послідовності гена ПрП між видами і, що важливо, відносна міжвидова резистентність до пріонового протеїну. Гризунів одного виду можна інфікувати ПрГГс від гризунів іншого виду. Але пройде набагато більше часу до появи ознак енцефалопатії, а характеристики хвороби (наприклад, тривалість життя ураженої тварини) будуть відрізнятися від характеристик хвороби, що виникає в результаті дії ПрП від свого власного виду. Ясно, що це має найбільше відношення до сприйнятливості людини до пріонового хвороб і збільшення зараженості бичачої спонгіформними (губчастої) енцефалопатією в поголів`я худоби на території Британії. Вважають, що ризик Вікіпедія для людини незначний частково через міжвидової відносної резистентності, але більше тому, що нервова тканина заражених або не заражених тварин більше не повинна потрапляти в харчовий ланцюжок людини.
Надалі, з використанням трансгенних тварин, була поставлена, воістину, витончена серія експериментів. По-перше, патогенна природа мутацій в ПрП-гені була підтверджена тим, що миші з мутаціями ПрП, аналогічними сімейної ГШШ-мутації, спонтанно стають жертвами енцефалопатії (Hsiao et al., 1990). По-друге, для визначення взаємодії між ендогенними і екзогенними пріонами були використані міжвидові відмінності між пріоновими хворобами хом`яків і мишей. Миші, у яких була викликана експресія пріонового гена хом`яків, ставали сприйнятливими до екзогенних пріонами хом`яка, а контрольні миші з зайвими мишачими пріоновими генами - немає (Prusiner et al., 1990). При розширенні цих досліджень були виведені миші взагалі без пріонових генів (техніка маніпуляцій з генами тварин постійно вдосконалюється, і шляхом введення ДНК, здатної вирізати генетичну послідовність, можна вивести трансгенних тварин без гена, який цікавить дослідників, - нокаут-мишей (knockout mice). ці миші, у яких немає ПрП-гена, виглядають як звичайні, але стійкі до екзогенних і ендогенних пріонами. надалі нокаут-мишам ген вводили знову, і були виведені миші, які продукували ПрП хом`яків. Такі миші з ПрП хом`яків сприйнятливі до пріонами хом`яків , але не до мишачим пріонами (Bueler et al, 1993, Prusiner et al., 1993). Ці експерименти ясно підтверджують унікальну природу пріонових хвороб - інфекційних станів, викликаних екзогенним протеїном або мутацією. але сприйнятливість до хвороби різна, так само як різні і якості донора.