Нейрохімічні патологія при хворобі альцгеймера - психіатрія пізнього віку

У цьому огляді буде приділено особливу увагу викладу результатів досліджень тканини мозку, отриманої в ході нейрохірургічних втручань на ранніх етапах перебігу захворювання, а також буде проведено порівняння цих результатів з даними посмертних досліджень, в яких приймалися до уваги деякі спотворюють результат чинники, обговорені вище. Оскільки функціональна активність будь-якого конкретного трансмітера залежить від интактности постсинаптических ефекторних механізмів, тут не будуть в деталях описуватися результати досліджень постсинаптических рецепторів нейротрансмітерів. Відсилаємо читача до всесторонніх оглядам цієї проблеми (Cowbum et al, 1989- Francis et al, 1992 Young and Penney 1994).
Припущення, на якому базується інтерпретація результатів досліджень, полягає в
Таблиця 6.1. Зведені дані про кортікопетальние і кортикальної міжнейронної трансмітерну патології (величини в% в порівнянні з контролем) при хворобі Альцгеймера тому, що, якщо будь-яка конкретна нейрохімічні знахідка претендує на першорядну важливість при хворобі Альцгеймера, вона повинна відповідати двом критеріям: по-перше, має бути присутня на ранніх стадіях захворювання, по-друге, вираженість змін повинна корелювати з вагою будь-якого клінічного або патологічного ознаки даного розладу.

Процентні показники наведені тільки для показників, статистично достовірно відрізняються від контролю: с. н. означає, що відмінності статистично недостовірні - р gt; 0,05- знак «-» означає, що даний показник не визначений
- З використанням зв`язування [3Н] -меченим іміпраміном- f - підібрані за ознакою агонального стану- DOPAC і HVA - метаболіти допаміну.

Холинергическая система неокортексу

Раніше опубліковані дані, які показали значні втрати холінацетилтрансферази (ХАТ) - ферменту, необхідного для синтезу ацетилхоліну (АХ) в мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера як в посмертних (Bowen et al, 1976- Davies and Maloney, 1976- Perry et al, 1977а- Davies , 1979), так і в прижиттєвих дослідженнях (Bowen et al., 1982), стимулювали подальше вивчення цього нейротрансмітера (табл. 6.1).
Є й інша підстава стверджувати, що дефіцит холінергічної передачі - одна з найбільш характерних рис БА. Нейроморфологіческіх дослідження продемонстрували, що зазвичай має місце значне зменшення числа нейронів, що беруть участь в холінергічної іннервації кори, нейронів базального ядра Мейнерта (Meynert) (БЯМ) (Mann and Yates, 1982- White-house et al1982- Nagai et al, 1983 Mann et al, 1984- Arendt et al, 1985), яке пов`язане з втратою нейронального обсягу ядра (Mann et al, 1984). Спостережуване освіту нейрофібрилярних клубків (НФК) в БЯМ (Ishii, 1966) і наявність холинергических нервових волокон в сенильних бляшках (Struble et al, 1982) наводять на думку
про можливе існування взаємозв`язку між холінергічної системою і характерними морфологічними проявами хвороби Альцгеймера.
Біохімічні вимірювання холінергічної функції показали значне і велике зниження біохімічної активності, пов`язаної з холинергическими закінченнями. Зокрема, при посмертному дослідженні зниження активності ХАТ у пацієнтів з хворобою Альцгеймера спостерігається, ймовірно, у всіх відділах кори мозку (Bowen et al, 1976- Davies and Moloney, 1976- Perry et al, 1977a, b Davies, 1979- Mountjoy et al, 1984). Дослідження зразків, узятих нейрохірургічним способом на ранніх етапах захворювання, підтвердили це зниження активності, як і зниження здатності тканини до синтезу АХ (Bowen et al, 1982- Sims et al, 1983).
Ступінь холінергічної дисфункції корелювала з тяжкістю як когнітивних порушень (Rerry et al, 1978- Neary et al., 1986 Palmer et al., 1987 ), так і нейроморфологических змін, включаючи освіту сенильних бляшок (Perry et al 1978, 1981- Mountjoy et al., 1984), втрату нейронів (Mountjoy et al., 1984) і особливо пірамідальних клітин (Neary et al, 1986). Значний акцент було зроблено на важливості даного холинергического дефіциту, і при цьому було висунуто припущення про те, що саме він і є первинною причиною деменції при хворобі Альцгеймера (Coyle et al, 1983).
Проте виникли і сумніви в правильності погляду на хворобу Альцгеймера як на розлад насамперед в холінергічної системі. Повідомлялося про підгрупах пацієнтів з деменцією і типовими нейроморфологіческіх ознаками, але без селективного зниження активності кіркової ХАТ (Palmer et al, 1986). У іншій частині пацієнтів з хворобою Альцгеймера, зокрема в осіб старшого віку, спостерігалася лише мінімальна втрата холінергічних нейронів в базальному ядрі Мейнерта (Perry et al., 1982- Pearson et al., 1983). Зниження як числа базальних нейронів переднього мозку, що іннервують неокортекс, так і активності кортикальной ХАТ відповідної величини спостерігалося при іншому нейродегенеративних захворюванні - олівопонтоцеребелярной атрофії, однак когнітивні ушкодження при цьому розладі не настільки виражені (Kish et al, 1988). Таким чином, як і передбачалося в нейропсихологічних дослідженнях ефектів холинергических антагоністів, холинергический дефіцит в неокортексе, ймовірно, лише в деякій частині пояснює погіршення когнітивних функцій (див., Наприклад, Kopelman and Com, 1988). Більш того, хвороба Альцгеймера є клінічний синдром, який не обмежується тільки лише когнітивним пошкодженням, вона часто пов`язана з симптомами поведінкових порушень - такими, наприклад, як бродяжництво, агресивність, депресія (див. Главу 27). І хоча ступінь вираженості цих розладів поведінки і особистості при хворобі Альцгеймера може кілька переоцениваться, особливо у пацієнтів в пресенільного віці, ці симптоми майже напевно пов`язані з патологією іншої, ніж тільки лише порушення холінергічної передачі.

підкіркові структури

Незважаючи на те, що досліджувалися різні ділянки мозку, в більшості робіт, що торкалися субкортікальних областей, вивчалися ядра в кортікопетальние проекціях, при цьому в них виявлялися зміни, які, по всій видимості, є вторинними по відношенню до вираженої характерною патології кори.
Більш ранні дослідження були скоріше морфологічними, ніж біохімічними. На розрізах в проекції вінцевого шва Corsellis (1976) спостерігав в мозку пацієнтів, які страждали хворобою Альцгеймера, зменшення обсягу смугастого тіла. Згодом ці знахідки повторювалися в гістологічно підтверджених випадків БА з раннім початком - вага вологого препарату і вміст білка в смугастому тілі були трохи знижені в порівнянні з такими у осіб контрольної групи такого ж віку (Pearce et al, 1984). Зі збільшенням віку в контрольній групі відзначалася атрофія хвостатого ядра, чого не спостерігалося у пацієнтів з хворобою Альцгеймера (Bowen et al., 1989- Allen et al., 1983 Kesslak et al, 1991). Можливо, тому не було знайдено свідчень більш вираженої атрофії хвостатого ядра при хворобі Альцгеймера з пізнім початком в порівнянні з контрольною групою такого ж віку.
У піонерних нейрохимических дослідженнях у пацієнтів, де на підставі клінічних даних підозрювалася БА, проведених Gottfries з колегами, передбачалася наявність зв`язку зі зниженим вмістом одного з метаболітів допаміну - гомованіліновой кислоти (ГВК) в неостріатума і спинномозкової рідини (СМР). Ці дані відрізнялися від таких при хворобі Паркінсона, оскільки під час останньої не спостерігалося ні кореляції моторних порушень з концентрацією ГВК (Gottfries et al, 1979), ні передбачуваною кореляції з хворобою Паркінсона взагалі (Gottfries et al, 1969). За даними деяких досліджень, при хворобі Альцгеймера виявилася зниженою концентрація допаміну (Gottfries et al., 1983 Pearce et al, 1984) - проте слід звернути увагу і на роботи Cross et al (1983) і Yates et al (1983). Тому атрофія хвостатого ядра і пов`язане з нею порушення метаболізму допаміну можуть і не бути неминучими і необхідними складовими патології при хворобі Альцгеймера.
Дослідження інших субкортікальних областей в основному обмежувалися гіпоталамусом, де знаходили зниження кількості норадреналіну (Yates et al, 1981), і таламуса, де вміст трансмітера корелювало з параметрами ЕЕГ неокортексу (Soininen et al, 1992).

кортікопетальние нейротрансмітери

Кора отримує імпульси принаймні з чотирьох популяцій субкортікальних нейронів, причому в кожної використовуються різні трансмітери. Це холинергические нейрони базального ядра Мейнерта, норадренергические нейрони блакитного плями (locus coeruleus), серотонинергические нейрони ядер шва і мезокортикальних допаміновиє нейрони. Як описувалося вище, в мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера значно виснажується холинергическая імпульсація. Імпульси, в проведенні яких беруть участь катехоламіни, норадреналін і допамін, залишаються відносно інтактними, тоді як положення з серотоніном дещо складніша.

серотонін

Біохімічне визначення 5-НТ-містять нейронів при хворобі БА в основному спирається на визначення концентрацій 5-НТ і його основного метаболіту в посмертних препаратах. У більш пізніх дослідженнях для вивчення 5-НТ- рецепторів використовувався також метод зв`язування з [3Н] -меченим пароксетином. Зниження числа рецепторів в корі мозку дозволяє припустити наявність корковою патології, тоді як зниження концентрації 5-НТ в корі - патологію субкортікальних нейронів, що відносяться до цього типу рецепторів. У які страждають на хворобу Альцгеймера їх зміст може бути знижено у багатьох ділянках неокортексу (Cross et al, 1983 Gottfries et al, 1983 Brai et al, 1984- Reinikainen et al, 1988), повідомлялося також про Нейрофібрилярних дегенерації і втрати нейронів в ядрах шва (Palmer et al, 1988). Однак це аж ніяк не є суттєвою знахідкою, і на аутопсії мозку осіб, що страждали на бронхіальну астму, в половині областей кори може не виявлятися селективного зниження пресинаптичною 5-НТ-активності.
Така розбіжність в результатах досліджень частково може бути пояснено некоректністю в підборі випадків, в яких було потрібне стаціонарне лікування внаслідок наявності поведінкових симптомів. Багато з таких досліджень проводилися на контингенті раніше госпіталізованих пацієнтів. З метою перевірки цього в епідеміологічно репрезентативною вибіркою пацієнтів з хворобою Альцгеймера у 20 суб`єктів, які живуть в суспільстві, вивчалися маркери серотонинергической іннервації в двох зонах кори (Chen et al, 1994а- табл. 6.2).

Таблиця 6.2. Вимірювання серотонинергической іннервації при хворобі Альцгеймера

Дані наведені з Chen et al, 1994а Значимість відмінностей: f - р lt; 0,002- * - р lt; 0,05 (Г-тест). Індекс перенесення Втах визначався за ступенем зв`язування [3Н] -пароксетіна (фентомоль / мг)
Спостерігалася втрата 40% імунореактивних клітин спинного ядра шва (ДЯШ), в той же час можна порівняти за величиною зменшення числа рецепторів пресинаптического захоплення (вивчалося зв`язування [3Н] -пароксетіна, що є передбачуваним структурним маркером) обмежувалося скроневої корою. Оскільки окремі нейрони ДЯШ дифузно проникають в деякі ділянки мозку, а в лобовій корі не було виявлено значного зменшення зв`язування [3Н] -пароксетіна, то можна думати про певну пластичності системи, яка досягається за допомогою «розростання» збереглася серотонинергической іннервації в областях, менш порушених патологічними процесами БА. В обох областях функціональні показники серотонинергической іннервації і концентрації 5-НТ залишалися незмінними, а за даними досліджень на інших вибірках, в обох областях був значно збільшений показник відносини 5-гідроксііндолоцтової кислоти (5-ГІУК) до 5-НТ. Це було розцінено як свідчення посилення метаболізму 5-НТ в уцілілих серотонінергічних закінченнях. Більш того, концентрація 5-ГІУК в спинномозковій рідині, отриманої за допомогою пункції в поперековому відділі, позитивно корелювала зі ступенем вираженості деменції у вибірці пацієнтів з гістологічно верифіковані хвороби Альцгеймера.
Ретроспективне вивчення пацієнтів, за життя мали відмінності агресивною поведінкою, виявило у них більш виражене зниження як концентрації 5-НТ, так і кількості постсинаптичних рецепторів (Palmer et al., 1988- Procter et al., 1992). Ретроспективна оцінка поведінкових симптомів, в принципі, не дуже надійна, проте порівнянні результати були отримані і при проспективной оцінці (Chen et al., 19946- табл. 6.3). Втрата структурних маркерів серотонинергической активності в неокортексе, виявлена щодо зв`язування [3Н] -пароксетіна, була найбільш вираженою у тих осіб, у яких при житті спостерігалися симптоми поведінкових порушень (табл. 6.3). На підставі цих результатів важко віднести певні симптоми до патології серотонинергической системи, оскільки зниження здатності до зв`язування [3Н] -пароксетіна в однаковій мірі спостерігалося у пацієнтів з агресією, депресією і гіперактивністю. В інших роботах агресивна поведінка пов`язували з більш пізніми етапами хвороби (Procter et al., 1992), що поєднується з думкою про те, що зниження числа 5-НТ 2-рецепторів - ознака більш вираженої патології, яка виявляється ближче до кінцевої стадії захворювання.
Таким чином, виражена структурна патологія нейронів кори головного мозку виявляється лише на пізній стадії хвороби. На більш ранніх же її етапах серотонинергическая активність ефективно підтримується посиленим метаболізмом медіатора в збережених серотонінергічних нейронах.

катехоламіни

Крім двох посмертних досліджень активності допамін-р-гідроксилази, в одному з яких було встановлено її зниження (Perry et al, 1981), а в іншому будь-яких змін її активності знайдено не було (Davies and Maloney, 1976), все посмертні біохімічні дослідження катехоламинергических нейронів були зосереджені на визначенні концентрацій допаміну, норадреналіну та їх основних метаболітів - гомованіліновой кислоти і З-метокси-4-гідроксіфенілгліколя (МОФЕГ). Концентрація допаміну була знижена (Gottfries et al, 1983 Arai et al, 1984- див. Табл. 6.1), в той же час відзначалося зниження концентрації його метаболіти в одних областях мозку і підвищення її в інших (Arai et al, 1984- Gottfries et al, 1983 см. табл. 6.1).
Таблиця 6.3. Втрата серотонінергічних рецепторів (фентомоль / мг) у пацієнтів з поведінковими порушеннями при хворобі Альцгеймера

Дані взяті з Chen et al, 19946.
Середні величини ± SEM від Втах ступеня зв`язування [3Н] - пароксетину
Статистична достовірність відмінностей між групами позначена: f - р lt; 0,01 * - рlt; 0,05 (г-тест).
Концентрація норадреналіну, як правило, була знижена (Gottfries et al, 1983), а МОФЕГ - незмінна або підвищена (Cross et al, 1983 Gottfries et al, 1983 Arai et al, 1984- Reinikainen et al, 1988- див. Табл . 6.1).

Проміжні нейрони кори головного мозку

Гамма-аміномасляна кислота

У корі головного мозку є велика кількість проміжних нейронів, що містять медіатор гальмування - гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) - найчастіше в них же міститься, крім того, один або більше з числа інших численних нейропептидів. Аналіз різних досліджень свідчать про те, що втрата цих речовин не є основною характеристикою хвороби Альцгеймера. Оцінка результатів посмертних досліджень ГАМК містять нейронів утруднена наявністю артефактів і епіфеноменом (Lowe et al, 1988). Так у цілком коректному дослідженні, об`єкти якого - пацієнти з хворобою Альцгеймера і члени контрольної групи - підбиралися попарно за ознакою природи захворювання, що послужило причиною смерті, не було виявлено зміни активності ферменту, відповідального за синтез ГАМК, - декарбоксилази глутамінової кислоти (ДГК) (Reinikainen et al, 1988). Нормальні активність ДГК і зміст ГАМК були підтверджені біопсією тканини кори мозку (табл. 6.1), проте спроба лікування БА агоністами ГАМК була невдалою (Mohr et al, 1986).

соматостатін

У багатьох дослідженнях виявлено зниження вмісту соматостатина, яке, втім, не підтверджувалося дослідженням біоптатів (див. Табл. 6.1). Більш помітне зниження вмісту соматостатина і ГАМК зазначалося в посмертних дослідженнях, що включали тільки хворих з тяжким тканинної патологією, в порівнянні з дослідженнями, де ці критерії відбору не застосовувалися (Lowe et al, 1988). Ці дані в сукупності підтверджують точку зору про те, що зниження вмісту соматостатина не є характерною ознакою захворювання. У клінічному дослідженні із застосуванням синтетичного аналога соматостатину - октреотида - у пацієнтів з хворобою Альцгеймера не вдалося домогтися поліпшення когнітивних функцій (Mouradian et al, 1991).

Інші амінокислоти і нейропептиди

Вважають, що гліцин і таурин діють так само, як і нейротрансмітери гальмування. Дані як посмертних досліджень, так і прижиттєвої біопсії показали, що їх зміст при хворобі Альцгеймера не змінюється (Lowe et al, 1990). Незмінним залишається і зміст холецистокініну, вазоактивного інтестинального поліпептиду, нейропептиди Y, а також і Галанина (Beal et al, 1988) і, можливо, кількість нейронів, що містять кортикотропин-рилізинг-фактор (DeSouza et al, 1986). Той факт, що зниження концентрації нейропептида Y виявлялося лише в окремих, але не у всіх дослідженнях, також може бути пояснений різницею в умовах відбору випробовуваних (Beal et al,). Ці відмінності в результатах досліджень пояснюються, ймовірно, різними критеріями відбору випадків для посмертних досліджень, включаючи вираженість патологічних ізмененій- вони підкреслюють цінність даних, отриманих при дослідженнях біоптатів.

Пірамідні нейрони кори

гістологічні дослідження

При дослідженні мозку людей, що страждали хворобою Альцгеймера, у всіх випадках виявляється помірна або виражена атрофія скроневих, тім`яних і лобових часток, що поєднується з розширенням шлуночків і борозен, хоча цього не завжди супроводжує генералізована атрофія (див. Esiri, глава 5 Brun). Найбільш виражена атрофія в глибоких ділянках кори медіальної скроневої частки. Ці області включають гіпокамп, кортикальний шар нюхового мозку і гачка, парагиппокампальную звивину і кортікомедіальную мигдалину. Первинні сенсорні області, наприклад зорова (ВА17) і моторна кора, щодо збережені. У середнього ступеня уражаються лежать між ними асоціативні області теменновісочной і префронтальної кори (як огляду див .: Rearson and Powell, 1989- Esiri et al). Ступінь ураження тієї чи іншої області, мабуть, залежить від ступеня близькості її зв`язку з корою нюхового мозку. Таким чином, в областях з одним проміжним синапсом або взагалі без таких спостерігається більш тяжке ураження, в той час як такі, що більшу кількість синапсів області щодо збережені (див. Розділ 5). Усередині будь-якої окремої області кори розподіл типових гістопатологічекіх ознак також залежить від особливостей нервових зв`язків в ній. Втрата нервових клітин при хворобі Альцгеймера в лобової і скроневої асоціативної корі відбувається в основному за рахунок зникнення пірамідних нейронів (Terry et al., 1991), а збережені нейрони III і V шарів - це переважно пірамідні нейрони, які служать місцем утворення нейрофібрилярних клубків (Braak and Braak, 1985- Pearson et al., 1985 Lewis et al., 1987). Саме ці пірамідні клітини, які втрачаються або в яких утворюються нейрофібрилярних клубки, і дають більшість кортико-кортикальних (шар III) і Кортікофугальние (шар V) еферентних аксонів (Jones, 1984) і, таким чином, є відповідальними за підтримання кортикальной провідності.

Була зроблена спроба опису самих ранніх стадій захворювання з використанням препаратів аутопсії (досліджувалося 83 препарату мозку, з яких тільки 32 належали пацієнтам з клінічними проявами деменції). Виявилося, що кора нюхового мозку (зокрема, трансенторінальная область) є саме тією, де раніше всього утворюються гістопатологічні ознаки БА - нейрофібрилярних клубки і сенільні бляшки (Braak and Braak, 1991). Нейрофібрилярних клубки утворюються насамперед у пре-а-нейронах, потім - в СА1 області гіпокампу і скроневих областях неокортексу. Наступна стадія характеризувалася вираженим освітою нейрофібрилярних клубків в корі нюхового мозку і області СА1 з дедалі більшим залученням до патологічного процесу області СА4, підставки, асоціативних областей неокортексу, медіальних коркових ядер мигдалини і шкаралупи. У трьох незалежних дослідженнях була продемонстрована кореляція між тяжкістю деменції і ступенем дегенерації пірамідних нейронів кортико-кортикальних шляхів в асоціативних областях.