Нейрохимия і гистохимія глутаматергіческіх нейронів - психіатрія пізнього віку

Хоча існують певні складності в розрізненні тієї глутамінової кислоти (гли), яка виконує функцію нейротрансмітера в великих метаболічних пулах, комбінація технік, що включають гістохімічні методи виявлення гли і передбачуваного відповідального за її синтез ферменту, а також дослідження ретроградного транспорту меченной радіонуклідами гли надали переконливі докази нейротрансмітерної ролі гли для цілого ряду нервових шляхів, найпереконливіше вона продемонстрована для Кортікофугальние шляху (Ottersen, 1991).
Пірамідні нейрони V шару, зазвичай формують Кортікофугальние шляху, схильні до утворення нейрофібрилярних клубків, відзначається також зниження їх кількості при хворобі Альцгеймера (Neary et al, 1986 Hof et al., 1990). Іншим доказом наявності дегенерації в кортікостріарних шляхах при хворобі Альцгеймера стало підвищення зв`язування [3Н] гли в смугастому тілі з ростом числа нейрофібрилярних клубків в скроневій корі (Rearce et al). Це було розцінено як показник денерваціонно гіперчутливості.
Менш переконливі докази нейротрансмітерної ролі гли для інших пірамідних нейронів кори, зокрема, беруть участь в кортико-кортикальних зв`язках і волокнах, що проходять через мозолисте тіло (зазвичай локалізуються в II і III шарах кори). Проте результати, отримані за допомогою різних методик, узгоджуються з припущенням про те, що для цих груп нейронів основним нейротрансмиттером є саме глу.
У пацієнтів з хворобою Альцгеймера скроневі і тім`яні долі можуть бути місцями, де патологічні зміни з`являються раніше всього і виражені найбільшою мірою, оскільки саме в цих областях за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) - методики прижиттєвого дослідження мозку, чутливої в визначенні атрофії, виявляється зниження рівня метаболізму глюкози (Chawluk et al., 1987). Показники нейро- психологічних тестів корелюють як з результатами ПЕТ (Cutler et al., 1987 Miller et al., 1986 см. Також Gustafson et al, 1987 Neary et al, 1987), так і з числом пірамідних клітин в шарі III кори мозку (Neary et al., 1986) і числом синапсів в шарі III (DeKosky and Scheff, 1990). Таким чином, можливо, що клінічно значиме скорочення і втрата асоціативних волокон відбуваються в обмежених (а саме, тім`яно-скроневих) областях, що і впливає на загальне зниження метаболізму глюкози, що виявляється при ПЕТ-сканування. Ця точка зору підтверджується вираженою втратою клітин і утворенням клубків в III шарі за даними посмертного дослідження препаратів асоціативної кори, в той же час таких змін в первинних сенсорних областях не виявляється (Braak and Braak, 1985- Pearson et al., 1985 Hof et al , 1990).
В якості маркера відносної щільності глутаматергіческіх нервових закінчень використовувався показник сінаптосомального Na-залежного Б [3Н] -захватил аспартату (ASP-захоплення).
AS-захоплення може бути цілком достовірно оцінений в тканини, отриманої при швидко проведеної аутопсії. В отриманих таким чином препаратах скроневої кори пацієнтів, що страждали хворобою Альцгеймера, було виявлено зниження цього показника до 50% (Procter et al, 1988), що відображає зменшення числа гли-синапсів. Найбільш вірогідним поясненням цього є те, що дане явище відображає зменшення кількості синапсів в кортико-кортикальних волокнах, оскільки зменшення кількості клітин, що утворюють ці волокна, є основним патологічним проявом. Втім, це може бути і надмірним спрощенням, так як К + -стимулювати вивільнення гли з препаратів тканини мозку, отриманих в ході нейрохірургічних втручань у пацієнтів з ранніми стадіями захворювання, не було зниженим (Smith et al, 1983) На більш пізніх етапах захворювання тканинна атрофія може ускладнювати інтерпретацію біохімічних даних, виражених щодо маси препарату без прийняття до уваги зниження обсягу структур мозку. Таким чином, результати досліджень вивільнення нейротрансмітерів при хворобі Альцгеймера цілком сумісні з даними про зниження активності ASP-захоплення на нейрональної рівні.
У мозку були виявлені системи захоплення гли та інших дикарбонових амінокислот як з високою, так і з низькою зв`язуючою здатністю. Передбачається, що механізми високої зв`язує здібності більшою мірою відносяться до синаптичної функції, є температурнозавісімимі, розподілені в певних областях відповідно сінаптосомальним фракціям і приводяться в дію трансмембраним градієнтом натрію. Однак системи захоплення гли представлені як в нейронах, так і в клітинах глії. В даний час можливо дати молекулярну характеристику цих білків - переносників збуджуючих амінокислот (ПВАК) (Danbolt et al, 1990 Arriza et al, 1994). У щурів були визначені клітинні ДНК, що кодують структурно подібні ПВАК, причому виявлені в клітинах глії мали явні відмінності від виявлених в нейронах (Shashidham and Plaitakis, 1993- Arriza et al, 1994- Shashidharan et al, 1994a, b). У людей послідовності амінокислот, аналогічні виявленим в нейронах тварин, можливо, є ознакою тел глутаматергіческіх нейронів, а не гліальних клітин. Вивчення білків - ПВАК і їх матричних РНК може прояснити ситуацію з патологічними станами у людини.
Дослідження гіпокампу у людей і тварин виявили, що у всіх основних вхідних і вихідних шляхах (крім септогіппокампального- серотонінергічного) функцію трансмітера виконує гли (Ottersen, 1991). У посмертних дослідженнях у пацієнтів з хворобою Альцгеймера було також виявлено зниження числа клітин і утворення нейрофібрилярних клубків в корі нюхового мозку. Дійсно, нещодавно отримані in vivo зображення гіпокампу дають підстави припускати, що атрофія цієї області має місце вже до середини перебігу хвороби (Kesslak et al). Hyman з колегами (1987) виміряв концентрацію гли в термінальному відділі Перфорантні нервового шляху і встановив її 80% зниження в препаратах мозку людей, що страждали хворобою Альцгеймера. Поєднується з цими даними знижений вміст гли спостерігалося в молекулярному шарі зубчастої звивини (Kowall and Beal, 1991). І хоча в останній роботі кора нюхового мозку не досліджувалась, було відзначено зниження числа імунореактивних щодо гли і глутамінази пірамідних нейронів в СА-полях, а в збережених нейронах спостерігалися нерівномірне скорочення і дезорганізація дендрітіческіе полів. У багатьох з них також виявлялися і нейро- фіблярні клубки. Ці дані дають підставу припустити, що якщо, як вважають, глута- матергіческіе нервові шляхи мають відношення до функції пам`яті (див. Hyman et al, 1990), то, отже, зниження глутаматергіческой функції може грати роль в порушенні пам`яті при хворобі Альцгеймера. Однак необхідно знову підкреслити, що оскільки БА є повільно прогресуюче розлад, все патологічні зміни, які виявляються на аутопсії, є проявами фінальних стадій захворювання (див. Також Braak and Braak, 1991).
Підсумовуючи вищевикладене, можна сказати, що в даний час накопичено достатньо підтверджень того, що гли є основним нейротрансмиттером в асоціативних кортікокортікальних волокнах і в основних гіппокампальних нервових шляхах. В гістологічних та деяких нейрохимических дослідженнях було встановлено, що при хворобі Альцгеймера дегенерація в цих шляхах настає досить рано.