Старіння як енергетична криза - психіатрія пізнього віку
Літературні публікації з проблеми старіння часто настільки ж заплутані і суперечливі, наскільки вони великі. Теорії якийсь основної причини процесів старіння залишаються в центрі уваги дослідників. Однак, якщо взяти до уваги величезне різноманіття проявів фенотипу старіння, дуже важко зрозуміти, як природа настільки високою плейотропії може зводитися до однієї причини. Більшість протиріч, властивих теоріям старіння, випливає також з далекосяжних тверджень про роль в старінні процесів і систем, які лише частково можна піддати експериментальній перевірці. Тому їх участь в процесах старіння можна ні довести, ні спростувати.
Існує припущення про те, що з точки зору еволюції старіння можна визначити як кінцевий результат збереження енергії в соматичних клітинах (Kirkwood, 1977). Протягом життя загальна кількість наявної енергії організму необхідно диференційовано розподілити на виконання різних функцій, в тому числі на макромолекулярний синтез і розпад, на підтримку життєдіяльності клітин і органів, а також на відтворення виду. Оскільки запас енергії - величина кінцева, то щоб забезпечити розмноження видів шляхом успішної передачі генів майбутнім поколінням, необхідний компроміс у розподілі енергії для виконання кожної з функцій.
Як випливає з теорії утилітарності тіла, енергозбереження досягається шляхом підтримки абсолютної або майже абсолютної точності в реплікації статевих клітин, але з менш суворою корекцією помилок в соматичних клітинах (Kirkwood & Holliday, 1986). Цим, по меншій мірі, можна пояснити ставить нас у глухий кут нездатність організмів підтримувати структури і функції всупереч завершеному морфогенезу (Williams, 1957). Крім того, ця гіпотеза підтверджується фактом існування зворотного зв`язку між тривалістю життя і плодючістю ссавців (Holliday, 1994). Розширюючи цю гіпотезу, можна допустити, що якщо енергопостачання стає критичним в результаті зменшення вироблення енергії або зниження її доставки, то все енергозалежніпроцеси в соматичних клітинах порушуватимуться пропорційно їх енергетичним потребам. Просто перевірити наслідки такого припущення можна за експериментальними даними про кореляції між тривалістю життя ссавців і виробленням енергії або процесами, які слід вважати енергозалежними.
За найбільш визнаною синтетичної теорії старіння зниження функцій мітохондрій обумовлено пошкодженням в результаті впливу на них вільних радикалів, особливо на внутрішню мембрану. Оскільки в цій мембрані знаходяться ланцюга транспорту електронів, а ферменти циклу трикарбонових кислот (ЦТК) локалізовані в мітохондріальному матриксе, то через їх оксидативного пошкодження вільними радикалами, що виникають як побічні продукти клітинного дихання, може різко зменшитися здатність організму виробляти АТФ для задоволення своїх енергетичних потреб. Результати проведених порівняльних експериментів на безхребетних і гризунах різних видів показали значні морфологічні та функціональні зрушення в мітохондріях в процесі старіння (огляд Bittles, 1989). Схожі дані отримані при дослідженні мітохондрій у людей у віці від 60 до 80 років (Tauchi & Sato, 1985 Beregi, 1986), а також культур клітин людини, близьких до закінчення свого життя in vitro (Johnson, 1979- Bittles, 1989).
Шляхом аналізу мтДНК людей після ампліфікації виявлено залежать від віку їх зміни - делеция 4977-й пари підстав в мтДНК з різних тканин, в тому числі серця, мозку, печінки, нирок, селезінки і скелетних м`язів (Cortopassi & Amheim, 1990 Ikebe et al, 1990 Linnane et al, 1990 Yen et al, 1991). Ця делеция була також виявлена в тканини яєчників, але тільки після настання менопаузи (Kitagawa et al, 1993). Область делеции мтДНК перебувала між парами підстав 8470 і 13459 мітохондріального геному. Гени, що знаходяться в цій області, кодують субодиниці 6 і 8 АТФ-синтетази, субодиницю СОЗ комплексу цитохромоксидази, а також субодиниці ND3, 4L, 4 і 5 комплексу НАДФ-коензим - () - редуктази (Linnane et al, 1990). З тих пір описані і інші пов`язані з віком делеции, які за розмірами варіювали від 6063 bp до 10422 bp (Corral-Debrinski et al, 1992 Hsiech et al., 1994- Pang et al., 1994), a також виявлені залежні від віку специфічні точкові мутації мтДНК людини (Miinscher etal, 1993- Zhang etal, 1993).
Цими даними істотно підтримується гіпотеза про накопичення делецій в соматичної мтДНК, а також припущення, що інші мутації в значній мірі визначають процеси старіння (Linnane et al., 1989), а цитоплазматична сегрегація мутантних геномів сприяє виникненню клітин з різними біоенергетичними можливостями. Незалежно від того, чи з`явилися мутації в мтДНК спонтанно, в результаті пошкодження вільними радикалами або внаслідок і того і іншого, ймовірно, що ця проблема, один раз виникнувши, буде наростати і проявлятися через особливості організації мтДНК, до яких відносяться фактична відсутність інтронів ( Anderson et al., 1981), відсутність захисту гістонів (Richter et al., 1988), а також відсутність рекомбінантного відновлення випадінь (Clayton, 1982). Еволюція в мтДНК приблизно в 5-10 разів швидше, ніж в я ДНК (Richter et al., 1988). Подальша сегрегація мутантної мтДНК в кожній клітині шляхом гетероплазмії і впливу на біоенергетичні можливості клітин в значній мірі буде залежати від стохастичною за своєю суттю мітохондріальної реплікації в вироджуються дефектних геномах (Hart & Turturro, 1987). На думку Miquel (1991), саме це - головна причина пов`язаного з віком зниження функцій фіксованих постмітотіческіх клітин, тоді як мітохондріальний обмін може істотно послабити пов`язані з віком реакції клітин інших типів.
Кількість геномів мтДНК в кожній клітині може бути вирішальним в масштабах порушень дихальних процесів в організмі. У клітинах людини зазвичай сотні мітохондрій, і всі вони поліплоїдні. Кількість мітохондрій і мітохондріальних геномів залежить від особливостей тканини, а їх концентрація пропорційна дихальної потреби тканин. Найбільші їх скупчення знаходять у таких тканинах, як м`язова (Holt & Jacobs, 1994). Мутантні молекули мтДНК у людини виявляють нечасто. Наприклад, делеція 4977 bp зустрічається в 0,06% м`язової мтДНК у людей старше 70 років (Lee et al, 1994). Однак у клітин дуже великі резервні можливості мтДНК. Тому, якщо тільки в організмі не спостерігається надзвичайно низький функціональний поріг, процеси дихання порушуються тільки до якихось меж. Тим часом дослідження цілісності мтДНК із застосуванням молекулярних зондів поки знаходяться на ранній стадії і немає ніякої гарантії, що виявлені мутації виявляться унікальними або навіть функціонально найбільш важливими структурними мутаціями, пов`язаними з процесами старіння.
Потрібно прояснити також роль ядерного геному в мутаціях мтДНК. Важливість і складність його інтерактивної ролі була встановлена при дослідженнях такої хвороби, як прогресуюча зовнішня офтальмоплегия (ПНО). Незважаючи на те, що для цієї хвороби характерні множинні делеції мтДНК в тканинах мозку, м`язів і серця, а також відсутність в дихальної ланцюга протеїнів, що порушує вироблення енергії, первинна мутація у хворих ПНО фактично визначається в ядерному геномі в області Chl0q23.3-24.3. Як наслідок, ця хвороба успадковується по аутосомно-домінантним типом (Suomalainen et al., 1995).
Необхідно також розглянути альтернативну гіпотезу, відповідно до якої головним двигуном процесів старіння є поступово наростаючий дефіцит енергії для життєдіяльності. У міру того як організм старіє, змінюються і вимоги до джерел вільної енергії. Вони збільшуються в зв`язку з трансформацією ролі джерел енергії від переважно анаболической до іншої, щоб задовольняти зростаючі потреби організму в нормалізації відновлювальних і катаболічних функцій, в тому числі і специфічно пошкоджених хворобами. Хоча пошкодження внутрішньої мембрани мітохондрій і / або мтДНК цілком можливо протягом життя організму і вносить вклад в розвиток фенотипу старіння, зазвичай таке пошкодження стає істотним в пізні періоди життя, коли потреби організму в енергії для відновних процесів і катаболізму патологічно змінених протеїнів вже неможливо повністю задовольнити . Незалежно від того, чи вірна гіпотеза про енергетичну кризу як головному причинному факторі вікових порушень чи ні, дієтою з дуже низькою калорійністю їжі, якої дотримувалися літні жителі США (45% з обстежених повідомили, що в середньому отримували з їжею менше 2/3 калорій від кількості, передбаченого рекомендованим денним раціоном в США (Ryan et al, 1989)), можна пояснити, по крайней мере, деякі з поведінкових особливостей людей похилого віку.
Підводячи підсумки сказаного, відзначимо, що в дослідженнях багатьох фундаментальних біологічних змін, які або відповідальні за старіння, або йому супроводжують, досягнуто значного прогресу. Цікава демонстрація на позитронно-емісійних томограмах зв`язку зниження з віком людської пам`яті в її здатності розпізнавати предмети і явища з порушенням візуального стимулів в правій області гіпокампу, а також в префронтальної і скроневої корі зліва (Grady et al, 1995). Разом з цим прогресом будуть швидко зростати наше розуміння і наші можливості ефективно втручатися в процеси часто болісних порушень, супутніх старіння. З урахуванням очікуваного збільшення чисельності людей похилого віку в світі, багато з яких будуть з високим ризиком інвалідності, слід визнати цей прогрес дуже своєчасним.
