Нейрофібрилярних клубки - психіатрія пізнього віку
Відео: Зрозуміти. Пробачити. "візник" (2007)
Відео: Зрозуміти. Пробачити. "Морський вовк" (22.08.2007)
Другим характерним нейроморфологіческіх патологічним утворенням, описаним Альцгеймером, були нейрофібрилярних клубки, видимі в корі після її імпрегнації сріблом. Нейрофібрилярних клубки - це волокнисті структури, які збираються всередині нейронів. Типові клубки - зірчастої форми через те, що клубки акумулюються всередині тіла нейрона. Але зустрічаються і круглі, і глобулярні клубки. Акумуляція клубків в клітці свідчить про невідворотну близькості зникнення нейрона. Після смерті клітини клубкі- «привиди» або клубкі- «надгробні камені» залишаються в нейропіля. Той факт, що ці екстрацелюлярний клубки стійкі до деградації, передбачає їх відносну стійкість до дії протеаз і нерозчинність. Протягом багатьох років саме ця нерозчинність перешкоджала їх біохімічним аналізом.
Аналіз ультраструктури клубків свідчить про те, що їх фібрилярна структура складається з множинних парних спіральних ниток (філаментів). Ці парні спіральні філаменти (ПБФ) виявляють не тільки в клубках, але і в дегенерують нейронах, які оточують сенільні бляшки і дифузно розташовуються в корі і нитках нейропіля.
Результати іммуноцітохіміческіе досліджень навели на думку, що з клубками пов`язані цитоскелетних протеїни. Але з таким підходом неможливо відрізнити суттєві компоненти нейрогистологічних патологічних утворень від периферически асоційованих протеїнів. Справді, до того ж підходу можна показати, що в клубках є інші протеїни, такі як убіхітін і (i-амілоїд (Tabaton et al., 1991, Yamagucci et al., 1992). Крім ПБФ, в мозку страждають на хворобу Альцгеймера виявляють прямі і проміжні нитки (Crowter et al., 1991). На підставі та морфометричних досліджень створена модель, згідно з якою в нейронах нормальні мікротрубочки послідовно заміщаються прямими, проміжними, а потім - ПБФ (Perry et al., 1991).
Прямий біохімічний аналіз ПБФ клубків виявився можливим після їх екстракції з використанням детергентів для солюбілізації щодо резистентних препаратів, що містять клубки. Дані цих досліджень прямим секвенуванням і імунохімічними методами недвозначно свідчать про те, що центральним компонентом ПБФ є асоційований з мікротрубочками тау-протеїн (Greenberg and Davies, 1990 Lee et al., 1991 Goedert et al., 1992a).
Микротрубочки - головні компоненти цитоскелету, які є у всіх клітинах, але приймають дуже різну будову і функцію в високоспеціалізованих нейронах. У ненейронах мікротрубочки виглядають як спиці колеса, які направляються з центральної «маточини» - центросоми - до периферії клітини. Ці мікротрубочки, що складаються з полімерів білка тубуліну, тісно пов`язані з поділом клітин і беруть участь в пристрої органел і хромосом під час мітозу і мейозу. Нейрон - це постмітотіческіх клітці, що не. Тому така функція микротрубочек при діленні клітин зайва. Замість цього в нейронах мікротрубочки організовані паралельно нейрофіламенти по осі аксона і полегшують транспорт між тілом клітини і синапсом. Ізольовані препарати тубуліна in vitro полимеризуются в структури, подібні микротрубочкам, але в клітинах цього процесу сприяє група протеїнів, відомих як асоційовані з мікротрубочками протеїни (АМП). Багато хто з них загальні для всіх клітин, але деякі специфічні для нейронів і відрізняються деякими субклітинному анатомічними особливостями.
Таким чином, АМП2 переважно розміщується в дендритах, а тау присутній в аксонах. З цього випливає, що тау-протеїн становить значний інтерес для нейрональних дослідників як асоційований з мікротрубочками протеїн зі спеціалізованою роллю в мозку: підтримувати нейрональную, а точніше - аксональную специфічну структуру і функцію микротрубочек. Дані про те, що тау-протеїн накопичується в нейрофібріллярних клубках при хворобі Альцгеймера, дозволили припустити, що цитоскелетних функція, як і структура, може бути пошкоджена. Це важливо не тільки для пошуку ознак смерті нейронів, а й для розуміння зниження когнітивної функції страждають БА.
Тау-протеїн, що накопичується в ПБФ при хворобі Альцгеймера, високофосфорілірован і може бути віддиференціювати від нормального зрілого тау-протеїну антитілами, специфічними до фосфорілірованним епітопів або зі зміни істинного молекулярного ваги при електрофорезі (Brion et al, Biemat et al, 1992, Goedert et al , 1992a). Спочатку припускали, що це фосфорилирование не є нормальним і специфічно для хвороби Альцгеймера, але згодом виявили, що високо фосфорілірованний тау-протеїн присутній в розвиненому (Bramblet et al, 1993- Goedert et al, 1993), а також в нормальному мозку дорослої людини (Garver et al, 1994- Matsuo et al, 1994). Усвідомлення, що ПБФ-подібний тау-протеїн не специфічний для мозку хворого БА (до певної межі), відображає розвиток досліджень амілоїду, описаних вище. Відкладення Ар в бляшках і ПБФ-тау-протеїну в клубках, як виявилося, представляють патологічні відкладення нормальних протеїнів, на противагу накопичень патологічних протеїнів. У ретроспективі це можна було б передбачити в разі такого пізно розвивається розлади, як БА: якщо патологічні протеїни продукуються конституційно, то слід очікувати набагато більш раннього початку хвороби. при хворобі Альцгеймера найменші зміни в відносних пропорціях Ар і тау-протеїну сприяють початку нейродегенеративне процесу. З іншого боку, патогенетичним фактором може бути аномальний фібріллогенезу як амілоїду, так і тау-протеїну.
Зв`язування асоційованих з мікротрубочками протеїнів з тубуліном і, отже, їх здатність підтримувати стабільність микротрубочек модифікуються змінами в фосфорилировании (Brugg and Matus, 1991, Dreschel et al, 1992). Високофосфорілірованний ПСФ- подібний тау-протеїн менш ефективний при полімеризації тубуліну in vitro (Gustke et al., 1992, Del C. Alonso et al, 1994). Значить, у міру того, як частка високофосфорілірованного тау-протеїну в нейронах зростає, мікротрубочки будуть ставати менш стабільними. В результаті зміна стабільності микротрубочек і подальше порушення цитоскелета неодмінно призведе до зміни функції уражених нейронів. Цілком можливо, що симптоми БА обумовлені цими ушкодженнями цитоскелету, так само як і дійсним зникненням нейронів. За однією з гіпотез, БА виникає в результаті реверсії фенотипу в сторону розвитку нейронів із супутнім підвищенням фосфорилювання тау-протеїну і зниженням стабільності цитоскелету. Спостереження, що дендрити нейронів з клубками посилено гілкуються, можливо, представляє деяку морфологічну підтримку цієї гіпотези (Gertz et al., 1991). Якщо динамічний і гнучкий цитоскелет необхідний для розвивається нейрона, то для дорослого нейрона такі зміни можуть бути шкідливими.
Після встановлення факту, що ПБФ складаються з високофосфорілірованного тау-протеїну, почався інтенсивний пошук киназ і фосфатаз, відповідальних за регуляцію фосфорилювання тау-протеїну. Дослідження in vitro велися виходячи з передумови, що кілька пролин-керованих киназ фосфорилируют тау-протеїн по епітопів ПБФ, в тому числі мітоген-активуються протеїнкінази (МАПК: Drewes et al., 1992), циклінзалежної кінази (ЦЗК: Baumann et al, 1993 ), глікогенсінтазная киназа (ГСК: Hanger et al, 1992) і ін. (Scott et al, 1993- Drewes et al, 1995 Singh et al., 1995). Однак дані досліджень in vitro не обов`язково відображають ситуацію in vivo. На інтактних клітинах ссавців було показано, що ні МАПК, а ГСК фосфорилируют таупротеін по ПБФ-епітопів (Lovestone et al, 1994- Latimer et al, 1995). Це не означає, що ГСК обов`язково відповідальні за зміни в фосфорилировании при хворобі Альцгеймера. Можливо, що хвороба розвивається внаслідок щодо зниженою активності фосфатаз більше, ніж підвищеної активності кіназ (Goedert et al., 1992b). Дослідники зосереджуються на спробах досягти більшого розуміння клітинного контролю фосфорилювання тау-протеїну і на визначенні існування зв`язку між відкладенням Ав і фосфорилированием тау-протеїну.
Тау в ПБФ відносно стабільно фосфорильованій, але до сих пір не встановлено, це фосфорилирование є первинним або вторинним подією. Деякі дослідники припустили, що тау-протеїн перерозподіляється в ПБФ при хворобі Альцгеймера первинно. Внаслідок цього знижується кількість тау-протеїну, який бере участь в стабілізації мікротрубочок (Mukaetova- Ladinska et al., 1993). Через такого перерозподілу, викликаного іншими посттрансляційної модифікації тау-протеїну, можливі зміни в його фосфорилювання
