Хвороба гентінгтона та інші - психіатрія пізнього віку

Відео: Михайло Угрюмов. Хвороби мозку - епідемія XXI століття. лекція 1

Хвороба Гентінгтона і інші хвороби триплетних повторів

Невелика, але важлива частка деменций обумовлена хворобою Гентінгтона і пов`язаними з нею розладами, хоча вони зазвичай починаються в середині життя людини. Генетичний механізм хвороби Гентингтона, схоже, застосовний виключно нервовій системі. Він також викликає деякі атрофії, Міотонічна дистрофію, розлад рухових нейронів Кеннеді, синдром ламкої Х-хромосоми і ряд інших патологічних станів. Деякі з цих рідкісних хвороб призводять до розвитку деменції. Генетичний механізм, що лежить в основі всіх цих станів, - розширення областей повторів в триплетних нуклеотидних послідовності в різних генах (див. Огляд Albin and Tagle, 1995). При хвороби Гентингтона, наприклад, в некодирующей зоні гена захворювання (відомого як Huntington) послідовність ДНК містить повторюваний ЦАГ-триплет. Число повторів варіює залежно від індивіда, але хвороба Гентингтона проявляється тоді, коли область триплетного повтору ширше або виходить за межі критичної точки (Huntington&rsquo-s Disease Collaborative group, 1993).
Схоже, що є точні межі норми і межі патології при хворобі Гентінгтона без часткових збігів зон цих станів. Молекулярна діагностика стала можливою шляхом щодо нескладного технічного прийому - підрахунку числа повторів.
Розмір повтору пов`язаний з віком початку хвороби: чим більше повторів, тим раніше починається захворювання (Kieburtz et al, 1994). Незважаючи на біологічну важливість, кореляція між розмірами повтору і клінічним проявом хвороби дуже варіабельна, щоб годилася для прогнозування віку початку захворювання у певного індивіда (Lucotte et al, 1995).
Все-таки наявні мутації у індивідів підвищують число повторів і роблять послідовності нестабільними і схильними до розширення під час продукції гамет. Внаслідок відкриття цього нового механізму стає зрозумілою біологічна основа двох клінічних феноменів - антиципації (більш раннього початку хвороби у дітей хворих батьків) і більш важкого перебігу хвороби Гентингтона, переданої від батьків.
Таким чином, в результаті збільшення розмірів повтору при продукції гамет діти схильні мати більшу кількість повторів, ніж батьки. По-перше, оскільки розмір повторів пов`язаний з експресією розладу, який посилюється від покоління до покоління, розмір повторів призводить до більш раннього початку хвороби. По-друге, було виявлено, що нестабільність в триплетної області більше у сперматозоїда, ніж у яйцеклітини, тому підвищена частота передачі розлади від батька до дитини.
Завдяки відкриттю нестабільних областей триплетних повторів при неврологічних захворюваннях почався інтенсивний пошук аналогічних феноменів при психічних хворобах, який можна вести двома шляхами. По-перше, можна ідентифікувати області триплетних повторів в геномі людини і гени, в яких вони відбуваються, і досліджувати їх як кандидатів у гени, відповідальні за психічні розлади. По-друге, можна досліджувати клінічні дані по антиципації і рівням трансмісії від батьків того чи іншого статі.
Якби вдалося переконливо показати, що феномен антиципації притаманний сімейної шизофренії або аффективному розладу, це стало б важливим орієнтиром для пошуку вислизають від визначення генів.