Антикоагулянти і антиагреганти - клінічна фармакологія

антикоагулянти

 Останнім часом загальновизнано, що в крові постійно циркулюють два природних а н т і к о а г вул я н т а, що володіють прямою антитромботичну активність: гепарин і антитромбін III. Один гепарин лише у великих дозах, що не застосовуються зазвичай в клініці, виявляє антитромботичну дію. У звичайних умовах гепарин, утворюючи комплекс з антитромбіном III, переводить антитромбін III в антитромбін, який має здатність блискавично пов`язувати тромбін в крові. Комплекс тромбін - антитромбін III є в коагуляційному щодо неактивним і швидко елімінується з кровотоку. Без гепарину антитромбін III може лише дуже повільно інактивувати тромбін в крові. Крім основного свого властивості - пов`язувати тромбін активоване антитромбін III блокує активацію і перетворення в активну форму факторів. XII, XI, II і фібринолітичних ферментів.
У зв`язку з викладеним стає зрозумілим, що фармакодинамічна активність гепарину в чому пов`язана з рівнем антитромбіну III в крові, який буває знижений при ряді станів. Цей факт підкреслює необхідність в більшості випадків застосування гепарину коригувати його дозу з вмістом антитромбіну III в крові, а в ряді випадків комбінувати його з препаратами антитромбіну III.
При утворенні комплексних сполук гепарину з іншими біологічно активними речовинами (гормони, пептиди і т. Д.) Можливо неферментативне (незалежне від плазміну розщеплення фібрину. Поряд з гіпокоагуляціонную властивостями гепарин збільшує легеневу вентиляцію, блокує ряд ферментів, пригнічує запалення, збільшує коронарний кровотік, активує ліпопротеїнліпазу. після внутрішньовенного введення гепарин швидко розподіляється в тканинах. Частково він руйнується гепаріназой, а частина його в незміненому вигляді виділяється з сечею. Максимальний вміст його в крові після внутрішньовенного або внутрішньом`язового введення досягається через 15- 30 хв, терапевтична концентрація зберігається протягом 2 6 ч і залежить від дози препарату. Найбільший за тривалістю гіпокоагуляційний ефект спостерігається при підшкірному введенні препарату.
Фармакокінетика антитромбіну III вивчена недостатньо: для збільшення активності антитромбіну III в крові на 1% достатньо ввести його в дозі 1 ОД / кг маси тіла. Т1 / 2 антитромбіну III (біологічний розпад) дорівнює 2,5 дня. Для підтримки концентрації в крові препарат залежно від цілей (профілактика або лікування) вводять відповідно від 1 до 4-6 разів на день внутрішньовенно або підшкірно.
Антикоагулянти непрямої дії представлені в основному похідними кумарину. Ці препарати є антагоністами вітаміну К, який вкрай необхідний для синтезу в печінці коагуляційних факторів (фактор II, V, VII, VIII, IX і т. Д.). Кумаринові препарати в терапевтичних дозах не діють на функцію
тромбоцитів, хоча деякі препарати впливають на синтез простагландинів у судинній стінці. При тривалому прийомі вони дещо посилюють фібринолітичну активність крові, можуть підвищувати проникність судин. В експерименті та клініці з їх допомогою запобігають артеріальний тромбоз кумаринів близько двох діб.
Біозасвоюваність кумаринових препаратів хороша: на 80% вони всмоктуються в шлунково-кишковому тракті. Максимум дії кумаринів зазвичай настає через 36-48 год, препарати метаболізуються в печінці і у вигляді дериватів кумарину виводяться із сечею і частково з калом. Фармакокінетика кумаринових похідних змінюється у хворих з ураженням печінки і нирок. Кумаринові похідні витісняють зі зв`язку з білком пірозалони, втручаються в метаболізм ряду ліків.

антиагреганти

Найбільшу увагу в останні роки притягнуто до антіагрегантам, блокуючим агрегацію тромбоцитів і еритроцитів. До антіагрегантам відносяться препарати різного механізму дії, що належать до різних груп хімічних сполук. Більш вивчена антиагрегантная активність нестероїдних протизапальних засобів. Механізм дії нестероїдних протизапальних засобів вивчений лише в останні роки і зв`язується з блокадою ферментів, що регулюють синтез і метаболізм простагландинів тромбоцитів та судинної стінки. Класифікація цих препаратів представлена нижче.
Класифікація антиагрегаційних засобів

1. Інгібітори циклооксигенази (нестероїдні протизапальні препарати: ацетилсаліцилова кислота, індометацин, сульфінпіразон, бруфен, кетазон, напроксен і т. Д.).
2. Інгібітори фосфодіестерази цАМФ і аденілатциклази (дипіридамол, тиклопідин, рекорнал, пентоксифілін). Антиоксиданти: ионол, біохінол і т. Д.
3. Селективні інгібітори тромбоксансинтетази (похідні імідазолу).
4. Стимулятори синтезу простацикліну (похідні піразоліна- пентоксіфіллін- кальцітонін- ангіотензин II- деривати кумарину і нікотинової кислоти).
5. Антагоністи Са ++ (верапаміл, ніфедипін, дільтіазем).
6. Простаноїди (простациклін, в тому числі синтетичні аналоги, простагландини Е2 і D2).
7. Інгібітори вивільнення тромбоцитарних компонентів (вазоактивні препарати: сулоктіділ, пірацетам).

Основною мішенню дії цих препаратів є циклооксигеназа, тромбоксаном простаціклінсінтетаза тромбоцитів і судинної стінки. Ацетилсаліцилова кислота пригнічує активність не тільки циклооксигенази тромбоцитів, чим і обумовлений її антиагрегаційний ефект, але і судин, що призводить до зниження синтезу простацикліну. Це негативна властивість ацетилсаліцилової кислоти зникає при застосуванні менших доз препарату. Решта нестероїдні протизапальні препарати блокують переважно циклооксигеназу тромбоцитів і в меншій мірі судин (сульфінпіразон, індометацин, напроксен).
До числа препаратів, що володіють властивостями пригнічувати агрегацію тромбоцитів, відносяться інгібітори фосфодіестерази і аденілатциклази, тісно пов`язаних з метаболізмом арахідонової кислоти і синтезом простагландинів. Цю групу складають дипиридамол (курантил, персантин), тиклопідин (тиклид) і трапемін (трапеділ, рекорнал) і пентоксифілін (трентал). Механізм дії цих препаратів полягає в блокаді агрегації тромбоцитів (на еритроцити діє тільки пентоксифиллин) і пов`язаному з цим поліпшення кровотоку. Тому вони застосовуються при лікуванні стенокардії, переміжної кульгавості, хронічної цереброваскулярної недостатності (табл. 31).

Таблиця 31
Показання до застосування антиагрегантів