Біологічна доступність лікарських засобів - клінічна фармакологія
Відео: The presentation on bioavailability in 360 video in Ukraine
Відео: Біологічно активні добавки Agel-прорив в здоровому харчуванні
Для того щоб надати терапевтичний ефект, лікарська речовина має бути доставлено в ті органи або тканини, в яких здійснюється його специфічну дію. При внутрішньосудинному введенні лікарська речовина відразу і повністю потрапляє в кровоносне русло. При інших шляхах введення (перорально, внутрішньом`язово, підшкірно і т. Д.), Перш ніж потрапити в кровотік, лікарська речовина має пройти ряд біологічних мембран клітин (слизової шлунка, клітин печінки, м`язів і т. Д.) І тільки якась частина його потрапляє в системний кровотік. Ефект препарату багато в чому залежить від того, яка частина введеного лікарського засобу потрапляє в системний кровотік. Цей показник характеризує біологічну доступність лікарського засобу.
Очевидно, що при внутрішньовенному введенні біодоступність його дорівнює 100%. При інших шляхах введення (навіть при внутрішньом`язовому і підшкірному) біодоступність майже ніколи не досягає 100%.
Швидкість і ступінь всмоктування лікарської речовини залежать від багатьох чинників: шляхи введення, індивідуальних особливостей організму хворого, фізіологічного і патологічного стану шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи, печінки, нирок. Крім того, на біодоступність роблять виражений вплив біофармацевтичні чинники: лікарська форма, її склад, особливості технології виробництва препарату.
Більшість лікарських препаратів застосовується всередину (ентерально) у вигляді таблеток, капсул. Саме для цих лікарських форм особливо велике значення мають біофармацевтичні чинники.
Дуже часто ні лікар, ні хворий не уявляють собі ні тих складних процесів, які використовуються при виробництві лікарських засобів, ні того, які допоміжні речовини і в яких кількостях застосовуються для приготування лікарських форм і входять до їх складу. Як правило, допоміжні речовини індиферентні і не викликають будь-якого фармакологічного ефекту, але іноді вони можуть надавати виражений вплив на біодоступність препарату.
Наприклад, распадаємость таблеток часто залежить від кількості і характеру включеного до їх складу розпушують кошти. Для пресування таблеток і наповнення капсул використовують речовини, які можуть негативно вплинути на швидкість розчинення діючого з`єднання. Розчиненню ліків може перешкоджати низька диспергуюча здатність частинок наповнювача, а їх дезагрегації сприяють поверхнево-активні або інші речовини, що впливають на електростатичні властивості частинок. Технологія грануляції порошків на фармацевтичних заводах також впливає на характер вивільнення діючої речовини з лікарської форми. Важливу роль для біодоступності препаратів грають характер і склад покриття таблеток і капсул.
Для вивчення біодоступності на різних етапах створення і вивчення лікарських засобів можуть використовуватися різні методи. Найчастіше це порівняльне вивчення змін концентрацій у плазмі крові та / або в сечі лікарської речовини в випробуваної і стандартної лікарських формах. Якщо в якості стандартної лікарської форми взяти розчин для внутрішньовенного введення (який забезпечує 100% біодоступність), то можна визначити абсолютну біодоступність, т. Е. Частку поглиненого препарату при позасудинному введенні по відношенню до його кількості після внутрішньовенного введення. Важливим показником є також відносна біодоступність, яка визначає відносну ступінь всмоктування лікарської речовини з випробуваного препарату і з препаратів порівняння. Відносна біодоступність визначається для різних серій препаратів, для лікарських засобів при зміні технології виробництва, для препаратів, випущених різними виробниками, для різних лікарських форм. Зазвичай відносна біодоступність встановлюється при одному і тому ж шляху введення лікарських засобів. Однак цей показник можна визначати і при різних шляхах введення препаратів. Для визначення відносної біодоступності можуть використовуватися дані про рівень вмісту лікарської речовини в крові або ж його екскреції з сечею після одноразового або багаторазового введення. Достовірність отриманих результатів значно збільшується при використанні перехресного методу дослідження, так як при цьому усуваються відмінності, пов`язані з впливом фізіологічного і патологічного станів організму на біодоступність лікарського речовини. Показник відносної біодоступності має велике практичне значення. У клінічній практиці вже давно відзначено, що препарати, що містять одні й ті ж лікарські речовини, але випускаються різними фармацевтичними фірмами, істотно розрізняються як по терапевтичної ефективності, так і по частоті виникнення і вираженості викликаються ними побічних ефектів.
Повною мірою зрозуміти і оцінити роль особливостей технології виробництва, якісного і кількісного складу допоміжних речовин лікарської форми і багатьох інших факторів в дію лікарських засобів стало можливим тільки в останні роки в результаті бурхливого розвитку біофармації і фармакокінетики. Виявилося, що в більшості випадків терапевтична нееквівалентність препаратів, що містять одні й ті ж лікарські речовини, залежить від відмінностей в їх біодоступності. У зв`язку з цим виникло нове поняття - біоеквівалентність. Лікарські препарати називають біоеквівалентними в тих випадках, коли вони забезпечують однакову концентрацію діючої речовини в крові і тканинах організму.
При вивченні біоеквівалентності лікарських препаратів найбільш важливими є наступні параметри: 1) максимум або пік концентрації лікарської речовини в крові-2) час досягнення максимальної концентрації і 3) площа під кривою зміни концентрації речовини в плазмі або сироватці крові в часі (рис. 6).
Значення показника піку концентрації речовини в крові можна пояснити за допомогою рис. 7. Дві криві змальовують кінетику концентрації в крові одного і того ж лікарського речовини, введеного в різних лікарських формах (А і Б). Горизонтальною лінією відзначена мінімальна ефективна концентрація, при якій дана речовина надає терапевтичну дію (наприклад, 4 мкг / мл). При цьому очевидно, що при зміні лікарської форми (Б) лікарська речовина, хоча і повністю всмоктується, не досягає терапевтичної концентрації і, отже, не робить терапевтичної дії.
На рис. 7 представлена кінетика лікарської речовини, що має мінімальну ефективну концентрацію 4 мкг / мл і мінімальну токсичну концентрацію 8 мкг / мл при застосуванні в двох лікарських формах (А і Б). Як видно з малюнка, при використанні лікарської форми А концентрація лікарської речовини перевищує мінімальну токсичну і, отже, надає токсичну дію. При застосуванні лікарської форми Б лікарська речовина міститься в крові в терапевтичній концентрації, але, не досягаючи токсичної концентрації, не робить шкідливої дії на організм хворого.
Другий важливий параметр - час досягнення максимальної концентрації лікарської речовини. Цей показник відображає швидкість його всмоктування і швидкість настання терапевтичного ефекту. На рис.3 видно, що пік концентрації речовини при використанні лікарської форми А досягається через 1 год, а лікарської форми Б - через 3
ч.
Мал. 6. Основні параметри фармакокінетики, використовувані при вивченні біодоступності ліків:
1 - максимальна концентрація, 2 - пік, 3 - час досягнення максимальної концентрації ЛВ в крові, 4 - площа під кривою «концентрація - час» (AUC)
Щоб зрозуміти значення цього параметра, уявімо собі, що лікарська речовина є снодійним засобом. При цьому речовина досягне мінімальної терапевтичної концентрації і викличе снодійний ефект при використанні лікарської форми А через 30 хв, а лікарської форми Б - тільки через 2 ч.
Мал. 7. Динаміка концентрації лікарської речовини після застосування його
в двох лікарських формах:
МЕІ - мінімальна ефективна концентрація- 1 - лікарська форма А, 2 - лікарська форма Б Р - пік концентрації Л В
З іншого боку, дія снодійного речовини при застосуванні першої лікарської форми триває 5, 5 ч, а другий - 8 ч. Отже, в зв`язку з особливостями фармакокінетики одного і того ж снодійного кошти, приготованого в різних лікарських формах розрізняються показання до їх застосування. Лікарська форма А більш придатна при порушеннях засипання, а лікарська форма Б - при порушеннях тривалості сну.
Третім і, мабуть, найбільш важливим параметром дослідження біодоступності є площа під кривою зміни в часі концентрації лікарської речовини в крові.
Мал. 8. Визначення мінімальної токсичної концентрації (МТК) і мінімальної ефективної концентрації (МЕК) лікарського речовини по динаміці його концентрацій в крові при застосуванні в двох лікарських
формах (А і Б).
Мал. 9. Відносна біодоступність лікарської речовини при застосуванні його в трьох лікарських формах:
1 лікарська форма А- 2 - Б 3 В- AУCA = 39,9 (мкг / мл) -ч- AУCв = 29,8 (мкг / мл) * ч-
АУСв = 14,0 (мкг / мл) * год
Ця площа вимірюється зазвичай з використанням правила трапецій. Даний показник відображає кількість лікарської речовини, що надійшов в кров після одноразового введення препарату. На рис. 8 дві криві мають різну форму, різні піки і неоднаковий час досягнення максимальної концентрації-але площі під цими кривими однакові, і, отже, обидві лікарські форми забезпечують надходження в кров однакової кількості лікарської речовини.
На рис. 9 представлені три криві, що відображають кінетику одного і того ж речовини при використанні його в трьох різних лікарських формах. Очевидно, що площа під кривою А більше, ніж під кривою Б, і значно більше, ніж під кривою В. Отже, лікарська форма А забезпечує всмоктування в кров лікарської речовини набагато краще, ніж лікарські форми Б і В.
При оцінці біоеквівалентності препаратів слід враховувати найважливіші параметри їх біодоступності. Розходження в ступені абсорбції і швидкості досягнення максимальної концентрації лікарської речовини можуть надавати великий вплив не тільки на кількісні параметри його терапевтичної дії, але і на його якісну характеристику.
В даний час є багато прикладів того, що аналогічні препарати біологічно нееквівалентний внаслідок відмінностей у біодоступності. Практикуючий лікар повинен пам`ятати про це, особливо при перекладі хворого з одного препарату на аналогічний препарат іншої фірми.
