Атипові реакції на ліки при спадкових хворобах - клінічна фармакологія
АТИПОВІ РЕАКЦІЇ НА ЛІКИ ПРИ СПАДКОВИХ ХВОРОБАХ ОБМІНУ РЕЧОВИН
Деякі спадкові захворювання обміну речовин призводять до незвичайної чутливості до різних лікарських засобів. Серед цих захворювань найбільш вивчені вроджені метгемоглобінемії, спадкова негемолітична жовтяниця новонароджених, подагра і цукровий діабет.
вроджена метгемоглобінемія
На відміну від оксигемоглобіну метгемоглобін містить тривалентне залізо, володіє міцним зв`язком з киснем і тому непридатний для транспорту кисню. У нормі метгемоглобін міститься в еритроцитах в невеликих кількостях (0,5-3%). Багато лікарські речовини (нітрогліцерин, сульфаніламіди, хлорамфенікол, ПАСК, антипірин і т. Д.), Особливо при їх тривалому застосуванні у великих дозах, можуть викликати метгемоглобінемію. Однак у більшості людей під впливом метгемоглобінредуктази або діафорази швидко відбувається відновлення метгемоглобіну. При спадкової недостатності метгемоглобінредуктази в крові хворих спостерігається різко підвищена (до 30-40%) концентрація метгемоглобіну. Чутливість таких хворих до токсичної дії метгемоглобінобразующімі лікарських засобів дуже значна. Виникає при цьому виражений ціаноз іноді вимагає медикаментозного лікування. Ензимопатія метгемоглобінредуктази успадковується по аутосомно-рецесивним типом. На підстави результатів вивчення активності і властивостей метгемоглобінредуктази у хворих та їхніх родичів виділяють три форми патології:
- повна відсутність ферменту,
- наявність ферменту зі зниженою активністю,
- наявність ферменту атипової структури.
Найбільш важкою є перша форма, при якій постійно наголошується киснева недостатність. Латентна форма ензімопатії метгемоглобінредуктази протікає безсимптомно і виявляється тільки при прийомі лікарських засобів. Лікування викликаної або усугубленной лікарськими препаратами метгемоглобінемії полягає у введенні внутрішньовенно розчину метиленового синього в дозі 1-2 мг / кг маси тіла, а також призначення аскорбінової кислоти по 0,3 г 3 рази на день. Слід пам`ятати, що введення метиленового синього в великих дозах може призвести до посилення утворення метгемоглобіну.
Профілактика лікарських ускладнень у хворих із спадковою недостатністю метгемоглобінредуктази полягає в своєчасному виявленні людей з цієї Ензимопатії і недопущення застосування ними метгемоглобінобразующімі лікарських засобів.
Однією з особливостей людей з цією патологією є виражена стійкість їх до дії синильної кислоти і її солей. Описано факт відсутності токсичної дії ціаністого калію при прийомі його хворим з такою Ензимопатії в дозі, в 40 разів перевищує смертельну.
У клінічній практиці зустрічаються випадки, коли ускладнення при застосуванні лікарських засобів проявляються в загостренні або провонаціі гострих нападів ряду захворювань. На відміну від розбираємо раніше ці захворювання пов`язані не з недостатністю, а, навпаки, зі спадковою надмірністю ферментів. Наприклад, до таких захворювань можна віднести два види латентних печінкових Порфирій. При інтермітуючій порфірії внаслідок підвищення активності синтетази S-аминолевулиновой кислоти різко збільшується кількість цієї кислоти і порфобилиногена в печінці і сечі хворих. Захворювання проявляється гострими нападами кишкової коліки, поліневритами, що починаються з верхніх кінцівок, паралічами м`язів, психічними розладами, епілептичними припадками і т. Д.
Виникнення і загострення хвороби провокуються барбітуратами, а також сульфаніламідними препаратами, естрогенами (в тому числі що містяться в контрацептивні засоби для прийому всередину), амидопирином, гризеофульвіном, деякими транквілізаторами і протисудомними засобами. Ці препарати посилюють утворення 5-аминолевулиновой кислоти і таким чином провокують напади захворювання. Можливість використання барбітуратів і транквілізаторів хворими Порфирій вельми висока, так як у таких хворих можуть бути і психічні розлади, і епілептичні припадки. Введення їм зазначених препаратів призводить до тяжких наслідків, іноді летальних наслідків. Порфирія широко поширені в Швеції, Норвегії, Південній Африці. Висока частота порфірії в Південній Африці є класичним прикладом «ефекту родоначальника». Справа в тому, що більше 8000 чоловік, що мають порфирию Variegata, є нащадками голландців Янса ван Девентера і його дружини, що переселилися близько 300 років тому в Кейптаун з Роттердама.
У Радянському Союзі також зареєстровані випадки гострої порфірії.
Спадкові негемолітичні жовтяниці
Існує дві форми спадкової негемолитическими жовтяниці: гіпербілірубінемія з ядерною жовтяницею (синдром Криглера - Найяра) і гіпербілірубінемія юнацька ідіопатична сімейна (синдром Жильбера - Мейленграхта). В основі цих захворювань лежить недостатність УДФ-глюкуронілтрансферази - ферменту, що забезпечує освіту глюкуронидов білірубіну і багатьох лікарських засобів.
Деякі лікарські препарати (новобиоцин, стрептоміцин, хлорамфенікол, прогестерон) гальмують і без того різко знижену активність ферменту, в зв`язку з чим їх застосування таким хворим протипоказане.
Біотрансформація деяких лікарських засобів (кортизон, хлорміцетін) при спадкових желтухах порушена: вони не перетворюються в глюкуроніди і кумулюються в організмі. У зв`язку з цим дозування таких препаратів при даній патології повинні бути різко знижені.
У той же час є лікарські засоби (фенобарбітал, зиксорин), які надають индуцирующее дію на УДФ-глюкуронілтрансферази. Ці препарати з успіхом використовуються для лікування спадкових негемолитическими желтух, а також для лікування тимчасової недостатності УДФ-глюкуронілтрансферази, обумовленої незрілістю ферменту або інгібуючу дію прогестерону і його похідних, нерідко наявних у новонароджених.
