Цефалоспорини - клінічна фармакологія

До групи цефалоспоринів відносять ряд природних і напівсинтетичних сполук, отриманих на основі 7-аміноцефалоспоріновой кислоти (7-АЦК), і близькі до них тієнаміцину.
Відмінними якостями цефалоспоринів є наступні:

1. широкий спектр дії, висока бактерицидність і відносно низька токсичність;
2. стійкість до стафілококової пеніцилінази і висока активність щодо стійких до пеніцилінів стафілококів;
3. часткова перехресна алергія з пеніцилінами або відсутність її.

Розрізняють цефалоспорини I, II, III і IV поколінь. До цефалоспоринів I покоління відносяться цефалотин (кефлін), цефалоридин (цепорин), цефапірін (цефаділ), цефрадін (велоцеф), цефазолін (кефзол), які вводяться парентерально, цефалексин (кефлекс), цефаклор і інші препарати для перорального вживання. До цефалоспоринів II, III і IV поколінь, або сучасним цефалоспоринів, відносяться цефамандол, цефокситин, цефуроксим, цефотаксим (клафоран), цефсулодін, цефоперазон, цефаклор, моксалактам і багато інших препаратів.
Класифікують цефалоспорини за способом введення (вводяться всередину і парентерально) - по широті спектру антимікробної дії-стосовно синьогнійної палочке- за ступенем стійкості до загально-лактамаз грамнегативних бактерій-за особливостями метаболізму.
Цефалоспорини III і IV поколінь не володіють абсолютно ідентичним спектром дії, деякі з них більш активні щодо синьогнійної палички (цефтазидим або цефаперазон) - цефтазидим особливо активний щодо Acinetobacter- цефотаксим - Enterobacter, цефтриаксон і цефотаксим - Serratia, а моксалактам і цефотаксим - анаеробної флори. Збільшення активності цефалоспоринів щодо синьогнійної палички супроводжується зменшенням сили дії препаратів на інші грамнегативні бактерії. Виняток становить цефтазидим.
Серед цефалоспоринів, розроблених в самий останній час, існує кілька препаратів, що володіють незвичайним фармакокинетическим властивістю: так, цефотаксим, цефтриаксон і моксалактам досягають бактерицидних концентрацій у лікворі. Моксалактам і цефтриаксон володіють більш тривалим періодом напіввиведення в порівнянні з іншими цефалоспоринами (табл. 58).
Показання до застосування новітніх цефалоспоринів ще не остаточні. Для деяких з цих речовин оптимальні показання особливо обмежені. Наприклад, в разі цефоперазону і цефсулодіна, що володіють особливо високою активністю щодо синьогнійної палички, представляється логічним селективне використання цих препаратів при інфекціях, що викликаються даними збудником.
За фармакодинамическим і фармакокинетическим властивостям багато цефалоспорини I покоління ідентичні цефалоридин і цефалотину, тому їх характеристики даються повніше.
Цефалоридин (цепорин, лорідін) володіє широким спектром дії, активний відносно грампозитивних і грамнегативних коків (продукують і не продукують пеніциліназу стафілококи і стрептококи, за винятком ентерококка, пневмококи, гонококи, менінгококи), паличок сибірської виразки, клостридій, коринебактерій, трепонем. До нього чутливі деякі грамнегативні бактерії, але багато в -лактамази даних бактерій руйнують препарат (кишкова паличка, індолпозитивних протей, ентеробактерії і т. Д.). Серед таких збудників, як кишкова паличка, індолнегативні протей, міститься близько 30% штамів, що володіють природною стійкістю до цефалоридин. Грам анаероби, а також рикетсії, віруси і найпростіші стійкі до нього.
Спектр антибактеріальної дії цефалоридина подібний зі спектром метициллина, тому при наявності у хворого підвищеної чутливості до пеніцилінів або їх непереносимості наступним препаратом вибору є цефалоридин або інші препарати цефалоспоринів 1 покоління-аналогічна послідовність існує і при виявленні стійких штамів бактерій до метициліну. Однак слід пам`ятати, що штами стафілококів, стійкі до пеніциліну, характеризуються перехресної стійкістю до цефалоридин.
Таблиця 58
Фармакокінетика цефалоспоринів

Примітка. (4) - наявність, (-) - відсутність метаболітів. ? - дані відсутні.
Цефалоридин з шлунково-кишкового тракту всмоктується погано, тому препарат застосовують парентерально. Цефалоридин добре проникає в тканини і органи. Найбільш висока концентрація його створюється в нирках і запаленої м`язової тканини, препарат проникає в амніотичну рідину і кров плода. Цефалоридин виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації через 24 год (83% від введеної дози). Внаслідок нефротоксичности препарату в деяких країнах цефалоридин вже не застосовується. При порушенні функції нирок доза та інтервали між введеннями препарату коригуються.
Добова доза цефалоридина залежить від тяжкості захворювання і коливається від 1 до 4 г з інтервалами між введеннями 6-8 год. Для грампозитивнихкоків добова доза препарату становить 1-2 г, для грамнегативнихбактерій і ентерококів - 3-4 м
Цефалоридин застосовують при захворюваннях дихального тракту, інфекціях сечовивідних шляхів, генералізованої гнійної інфекції (сепсис, менінгіт, перитоніт і т. Д.).
Цефалотин (кефлін, цеповенін) по антимікробним спектром дії дуже близький до цефалоридин. Метіціллінорезістентние штами S. aureus резистентні до цефалотину, a S. epidermidis чутливий, але на нього цефалотин діє бактеріостатично. У комбінації з гентаміцином цефалотин щодо останнього збудника дає хороший бактерицидний ефект. Грамнегативнібактерії, стійкі до ампіциліну, резистентні і до цефалотину. У той же час цефалотінрезістентние штами частіше чутливі до дії ампіциліну.
З фармакокінетики цефалотин аналогічний цефалоридин, проте цефалотин трохи швидше виводиться з організму. У тканинах нирок і запаленої м`язі його концентрація становить 100%. Рівень антибіотика в плевральному, перитониальной, синовіальному ексудаті становить 50-100% від рівня його концентрації в крові. Цефалотин частково виводиться печінкою, але концентрація його в жовчі нижче, ніж в крові. У печінки цефалотин метаболізується (діацетіліруется) з утворенням неактивних метаболітів. Нирками виводиться 65% цефалотина в біологічно активній формі Діацетілцефалотін (метаболіт цефалоридина) зберігає біологічну активність лише тільки стосовно В. subtilis. Нефротоксичность цефалотина менш виражена, ніж у цефалоридина.
Цефалотин вводять тільки внутрішньовенно. При грампозитивної флори добова доза становить 2-3 г, при грамнегативною - 4-6 г, при тяжкій інфекції дозу можна збільшувати до 12 м Інтервали між введеннями складають 4-6 ч.
Цефазолін (цефамезін, кефзол) є найменш нефротоксичними препаратом з цефалоспоринів 1 покоління. Цефазолін менш активний, ніж цефалоридин, відносно грампозитивних мікроорганізмів, Н. influenzae, індолнегативні протея, відзначається значна активність препарату щодо S. aureus, Е. coti, Klebsiella spp.
Фармакокінетичною особливістю цефазоліну є більш тривале збереження його терапевтичної концентрації в крові, ніж у цефалотина (8-12 год). Цефазолін не метаболізується в організмі. Найбільші концентрації препарату при парентеральному введенні Створюються в тканинах печінки, нирок, легенів, в підшлунковій залозі, міокарді та інших м`яких тканинах, гної. Концентрація в жовчі і жовчовивідних шляхах перевищує таку в крові. Цефазолін проникає через плацентарний бар`єр і в молоко матері дію цефалоспорина на недоношених і новонароджених 1-го місяця життя не вивчено, тому його не рекомендують давати дітям цього віку. є відомості
про проникнення цефазоліну в кісткову тканину. Цефазолін виводиться нирками за 24 год (близько 90%) шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Порушення функції нирок призводить до уповільнення його виведення.
Вводять препарат внутрішньовенно або внутрішньом`язово (так само, як і у цефалотина, відзначається болючість при введенні дози 1 г, але в меншій мірі, ніж у цефалоридина).
Середня добова доза для дорослих при впливі на грамполо-жительность флору становить 0,75-1,5 г (в 2 прийоми), при пневмококової пневмонії - 500 мг в 2 прийоми, пієлонефриті та інших захворюваннях сечостатевого тракту - 1 - 2 г (2 рази в день). При захворюваннях, викликаних грамнегативною флорою, добова доза досягає 1,5-3 г (в 3 прийоми). Сепсис і інші близькі стану вимагають для лікування 6 г і більше на добу.
Показання до призначення цефазоліну ті ж, що у цефалоридина. Оскільки при прийомі цефазоліну створюються високі концентрації його в жовчі, то препарат використовують для лікування гнійного холангіту і холециститу. Важливе місце відведено цефазоліну в профілактиці гнійної хірургічної інфекції.
Цефалексин (цепорекс, кефлекс, орацеф) за активністю поступається цефалотину і цефалоридин щодо більшості збудників. Метіцілліноустойчівие штами стафілокока стійкі до дії цефалексину.
Цефалексин є пероральним цефалоспорином. При прийомі всередину він швидко і досить повно всмоктується, при цьому досягається висока концентрація його в крові (до 90%) незалежно від часу прийому їжі. Після введення 0,5 г препарату через 1-1,2 години виявляється максимальна концентрація його в крові (13-18 мкг / мл). Порушення функції нирок впливає на виведення цефалексину. Антибіотик добре проникає в тканини і рідини, найбільша терапевтична концентрація його створюється в селезінці, підшлунковій залозі, печінці та нирках, гнійному секреті бронхів. При анурії (кліренс креатиніну менше 5 мл / хв) досягає 20 год і більше. При кліренсі креатиніну 10 мл / хв доза не повинна перевищувати 1,5 г / сут.
Цефалексин застосовують всередину у вигляді капсул і суспензії. Добова доза його становить 0,5-1 г на 3-4 прийоми (до 4 г максимально). Препарат розбавляють водою. Використовують протягом 7-14 днів. При лікуванні цефалексином можуть спостерігатися ті ж побічні ефекти, що і при прийомі цефалоридина, а також диспепсичні явища, дисбактеріоз в зв`язку з прийомом препарату всередину. При підвищеній чутливості до пеніцилінів можлива перехресна алергія.
Показання до застосування цефалексину такі ж, що і для інших цефалоспоринів і напівсинтетичних пеніцилінів (ампіцилін, ампіокс). Його часто застосовують при інфекціях сечостатевого тракту, дихальних шляхів, остеомієліті, т. Е. Інфекціях, що вимагають тривалого лікування поза стаціонара- запаленні вуха, горла, носа, фурункульозі і абсцес шкіри, лімфаденітах, піодермії і т. Д.
Цефамандол (кефадол, мандол) відноситься до цефалоспоринів II покоління, має виражену стійкістю до загально-лактамаз. Активний відносно по-гемолітичного стрептокока (ентерококи щодо резистентні), стафілокока - коагулазопозітівного і негативного, пеніциліназопродукуючі і резистентного до метициліну, S. pneumoniae, Н. influenzae (ампіціллінорезістентние форми), E.coli та інших колибактерий, клебсієли, індолпозитивних P. mirabilis , ентеробактерій, Salmonella spp., включаючи тифозну, Serratia, P. aeruginosa, анаеробних стрептококів, пептококів, бактероїдів, клостридій.
При внутрішньом`язовому та внутрішньовенному введенні 1 г найбільша концентрація цефамандола в крові досягається через 30-120 хв при внутрішньом`язовому і 10 хв при внутрішньовенному введенні. Концентрація препарату починає знижуватися через 4-6 ч. Т1 / 2 становить 0,5-1 год.

Дози і способи введення основних цефалоспоринів

Примітка. В / в - внутрішньовенно, в / м - внутрішньом`язово.
Цефамандол виводиться з сечею, при цьому створюються високі концентрації його в сечі. Терапевтична концентрація досягається в плевральній рідині, жовчі, суглобах і кістках. Препарат застосовується також у вигляді аплікацій. Доза для одноразового введення становить від 0,5 до 2 г кожні 4-6 год і залежить від тяжкості інфекції (табл. 59). Обмежено застосування цефамандола при зниженні функції нирок (див. Табл. 53).
Цефамандол показаний при інфекціях бронхо-легеневого апарату, гінекологічної та урологічної сфер- запаленні сухожиль і кісток, шкіри і сполучної тканини, жовчного міхура-септицемії, перитоніті.
Цефокситин (мефоксин, толекар) по антибактеріальної активності аналогічний цефамандолу. Відмітною властивістю його є те, що він ефективний також при резистентності збудника до пеніциліну, ампіциліну, карбеніцилін, еритроміцину, левоміцетину, цефалоспоринів I покоління і цефамандолу, канаміцину, гентаміцину.
Фармакокінетика препарату представлена в табл. 58.
Показання до його застосування ті ж, що і для цефамандола.
Цефуроксим (кетоцеф, цінасеф) є цефалоспорином, резистентним до загально-лактамаз грамнегативних мікроорганізмів, він активний проти грампозитивних і грамнегативних бактерій. За спектром ідентичний цефокситину. Ефективний відносно золотистого стафілокока, резистентного до пеніциліну, але не до метициліну
Цефуроксим практично не всмоктується з шлунково-кишкового тракту, тому застосовується парентерально. Максимальна концентрація його при внутрішньовенному краплинному введенні досягається через 30 хв. Циркулює в організмі на терапевтичному рівні 6 год і через 12 год виводиться повністю. Цефуроксим не береться біотрансформації в організмі і виводиться майже повністю в незміненому вигляді нирками шляхом канальцевої і клубочковоїфільтрації. За добу виділяється 85% введеної дози.
Для дорослих дози цефуроксиму - по 750 мг внутрішньом`язово або внутрішньовенно кожні 6 год в загальній добовій дозі від 3 до 6 м для лікування гонореї початкова доза - 1,5 г, потім по 750 мг 2 рази на день. Препарат застосовують з обережністю при зниженні функції нирок. Препарат добре проникає в тканини і рідини, зокрема в кісткову тканину, синовіальну рідину і камерну вологу. Доза, як і для інших цефалоспоринів, залежить від тяжкості захворювання.
Показання до застосування цефуроксиму ті ж, що для інших цефалоспоринів. Його призначають також при синуситах, остеомиелитах, гнійних артритах, гінекологічних захворюваннях, гонореї, резистентної до пеніциліну, менінгітах, септицеміях, тазових інфекціях (абсцеси, гнійний тромбофлебіт тазових вен і т. Д.).

Цефотаксим (клафоран) відноситься до представників III покоління цефалоспоринів, має більш сильну антимікробну дію і має більш широкий спектр антимікробної дії, ніж препарати I і II поколінь. Цефотаксим проявляє максимальну активність відносно стрептококів (крім ентерококка). Активний відносно індол позитивних штамів Proteus, S. marcescens, Providencia, Н. influenzae, а також штамів, стійких до ампіциліну і левоміцетину, діє на гонококи, стійкі до пеніцилінів, в якийсь cтeneні- на анаероби і синьогнійну паличку. Відносно S. aureus активніший, ніж цефокситин, і менш, ніж цефамандол. Він діє також проти госпітальних полірезистентних штамів. Цефотаксим є препаратом вибору при «сліпому» лікуванні інфекцій в період, коли ще не отримані результати бактеріологічного аналізу, і може бути застосований замість відповідних комбінацій пеніцилінів з аміноглікозидами.

Звичайне дозування цефотаксима становить 2 г / сут, але залежить від тяжкості інфекції. Для лікування гонореї достатньо одноразового прийому 1 г препарату. Цефотаксим добре проникає в тканини і рідини організму. Слід відзначити високу проникність його через гематоенцефалічний бар`єр, що дозволяє домогтися ефективного лікування менінгіту. Виводиться препарат нирками, що не нефротоксічен (концентрація антибіотика в сечі перевищує МП До для чутливих збудників протягом 24 год). У препарату не існує перехресної стійкості з пеніцилінами і цефалоспоринами I СтІІ поколінь. Цефотаксим ацетилюється в організмі і утворює 2 неактивних метаболіти - дезацетілцефотаксімлактони (М2 і М3) і 1 активний - дезацетилцефотаксим. Максимальна концентрація препарату в сироватці при внутрішньовенному введенні спостерігалася через 5 хв, при внутрішньом`язовому - через 0,5 год. Фармакокінетика цефотаксима у хворих з нирковою недостатністю уповільнюється (від 1,4 до 10 год). Найбільш виражене уповільнення зазначалося при значеннях кліренсу креатиніну менше 5 мл / хв (при таких показниках потрібно зниження дози цефотаксиму на 50% зі збереженням колишніх інтервалів введення). Після повторних введень препарату тенденція до кумуляції його виявлялася тільки у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок. Гемодіаліз приводив до сильного зменшення періоду напіввиведення цефотаксиму (на 35%) і дезацетіл цефотаксима (на 53%) протягом 4-5 ч.

При застосуванні цього антибіотика в рідкісних випадках з`являються флебіти, транзиторна лейкопенія, тимчасове збільшення активності трансамінази або лужноїфосфатази, алергічні реакції, аналогічні спостережуваним при лікуванні препаратами інших цефалоспоринів.
Цефалоспорини необхідно з обережністю призначати особам з алергічними реакціями на пеніцилін. Чи безпечно застосування препаратa вагітними, невідомо, але в дослідах на тваринах тератогенности його не виявлено.
Цефотаксим призначають дітям різного віку і дорослим при важких інфекціях дихальних шляхів, урогенітальної області- септицемії, ендокардиту, менінгіте- інфекціях шлунково-кишкового тракту, вуха. горла, носа, кісток, суглобів, шкіри і м`яких тканин-гонореї, при інтенсивній терапії та патології новонароджених.
Моксалактам (Моксі) відноситься до похідних 1-окса-в-лактами, має високу активність відносно більшості грам позитивних та грам аеробів, анаеробів, Klebsiella spp., P. mirabilis, E. coli, Providencia, синьогнійної палички, з помірною силою діє проти S. aureus, малоефективний проти Acinetobacter. Моксалактам трохи менш активний, ніж цефотаксим, щодо таких мікроорганізмів: S. aureus, Streptococcus, N. gonorrhoeae, P. mirabilis, Salmonella, Klebsiella spp., Citrobacter, Serratia.
При парентеральному введенні моксалактам добре всмоктується і проникає в тканини і рідини організму (в тому числі через гематоенцефалічний бар`єр і в інтерстиціальну рідину). Максимальна концентрація його в сироватці після
внутрішньовенного введення досягається через 5 хв. Виділяється препарат з сечею за 24 год (61%). Корекція дози препарату проводиться при рівні клубочкової фільтрації менше 50 мл / хв.
До побічних ефектів моксалактама відносяться діарея, гіпопротромбінемія та шлунково-кишкова кровотеча.
Доза препарату залежить від тяжкості інфекції і коливається від 1 - 1,5 до 9-12 г / сут.
Цефтазидим має широкий спектр дії і високою активністю. Трохи менш активний, ніж цефотаксим і моксалактам, щодо ентеробактерій, але більш активний, ніж цефотаксим, щодо Acinetobacter і Pseudomonas spp.- мало активний відносно стафілококів і Bacterioides fragilis.
Цефтриаксон (лонгацеф) володіє широким спектром активності, а також пролонговану дію, в експерименті на мишах активніший, ніж інші цефалоспоринові антибіотики III покоління, особливо при інфекціях, викликаних пеніциліназоутворюючі N. gonorrhoeae, в-лактамазні штамами Н. influenzae, не ефективний відносно В. fragilis u P. aeruginosa.
Препарат добре проникає в інтерстиціальну рідину, 40% його міститься в жовчі.
При лікуванні цефтриаксоном можуть спостерігатись ті ж побічні явища, як і при прийомі моксалактама.
За антибактеріальній дії цефменоксім близький до цефотаксиму, навіть кілька більш активний щодо цитробактеру і стафілококів.
У тканинах лабораторних тварин створюються високі концентрації препарату. Цефменоксім не зазнає метаболізму.
Цефаперазон має високу активність відносно ентеробактерій, індолпозитивних протея, цитробактеру, кишкової палички. Має більш високу активність відносно синьогнійної палички, ніж цефотаксим, але меншою, ніж цефтазидим (див. Нижче). Перевага його більш виражено при дії на штами синьогнійної палички, стійкі до гентаміцину.
Чутливість штаму з і пег співай ної палички до різних цефалоспоринів при їх концентрації в сироватці 16 мкг [мл
Цефтазидим - К) 0%
Цефтриаксон - 79%
Цефаперазон - 74%
Цефотаксим - 54%
Моксалактам - 22%

Цефаперазон мало активний відносно стафілококів, стійких до метициліну, ацінетобактер і анаеробів. Виводиться він жовчними шляхами на 70%, тому доза його повинна бути менше при ураженні печінки. У корекції дози при падінні клубочковоїфільтрації необхідності немає. Побічні ефекти при лікуванні цим антибіотиком такі ж, як і при терапії дисульфірамом, а також можуть виникати діарея та інші диспепсичні розлади.