Недостатність ацетилтрансферази - клінічна фармакологія
Відео: Тетяна Ускач - "Сучасні методи лікування серцевої недостатності"
Незабаром після впровадження в медичну практику гидразида ізонікотиновоїкислоти (протитуберкульозний препарат ізоніазид, тубазид) було виявлено, що переносимість цього препарату хворими неоднакова. У той час як одні хворі переносять препарат добре, у інших виникають важкі побічні ефекти - головний біль, запаморочення, нудота, блювота, болі за грудиною, тахікардія, поліневрит, дратівливість, безсоння і т. Д.
Спеціальними дослідженнями було встановлено, що в основі індивідуальної чутливості організму до ізоніазиду лежить неоднакова інтенсивність його метаболізму. Основним шляхом біотрансформації цього препарату є ацетилювання. Незначна частина його гідролізується, а також виділяється з сечею в незміненому вигляді.
Ацетилювання ізоніазиду здійснюється за участю N-ацетилтрансферазою ферменту, що міститься в печінці людини. Виявилося активність цього ферменту у різних людей неоднакова. Можливо, варіює і його зміст. Цим пояснюються встановлені раніше відмінності в інтенсивності виділення ізоніазиду в ацетильованій формі у хворих на туберкульоз. Було виявлено, що після одноразового прийому ізоніазиду в дозі 4 мг / кг маси тіла у одних хворих виділяється з сечею 6-7% введеної кількості препарату в Метаболізований формі, у інших - удвічі більше. У повільних інактиваторів концентрація ізоніазиду в крові завжди значно вище, ніж у швидких. Для визначення швидкості інактивації ізоніазиду вимірюють концентрацію його в плазмі крові через 6 годин після одноразового прийому препарату всередину в дозі 10 мг / кг. Якщо зміст ізоніазиду становить в середньому близько 1 мкг / мл плазми, хворого відносять до швидко інактивується типу, якщо близько 5 мкг / мл - до повільно інактивується.
Результати досліджень, проведених на одно- і двухяйцових близнюках, а також популяційних досліджень з ретельним генетичним аналізом великої кількості сімей дають підставу вважати, що реакція хворого на введення ізоніазиду обумовлена генетично. Переконливі дані про поліморфізм N-ацетилтрансферази були отримані і в дослідженнях гомогенатов печінки.
Процентне співвідношення між повільними і швидкими інактіватори серед населення коливається в великих межах. Так, повільними інактіватори є тільки 5% ескімосів. У той же час в США на них припадає близько 45%. Особи з прискореним знешкодженням ізоніазиду, що живуть в Західній Європі і Індії, складають половину населення, а в Японії - 90-95%. Серед корінного населення Казахстану швидких інактиваторів ізоніазиду значно більше в порівнянні з приїжджими.
Відмінності в швидкості метаболізму ізоніазиду в меншій мірі відбиваються на результатах лікування туберкульозу і абсолютно не відображаються на швидкості виникнення резистентності у збудника захворювання. Але вони в значній мірі позначаються на частоті проявів і ступеня негативного впливу ізоніазиду на організм. У повільних інактиваторів побічні ефекти виникають гораздо_чаще, в тому числі і поліневрити.
У зв`язку з цим призначення ізоніазиду хворим на туберкульоз не повинно бути шаблонним. Необхідно враховувати швидкість метаболізму і переносимість препарату у кожного хворого. За інших рівних умов хворим зі швидкою інактивацією ізоніазиду препарат слід прописувати в великих дозах, ніж особам з повільною інактивацією. Крім того, призначення ізоніазиду повільним інактіватори доцільно поєднувати з вітаміном В6), так як це попереджає виникнення поліневриту і деяких інших проявів негативного впливу ізоніазиду.
Поліморфізм реакцій ацетилювання у людей встановлено не тільки для ізоніазиду, але і для апрессина, сульфадимезина, гідролазіна і фенелзин. Для цих препаратів характерна дво- і трехмодальность кривих розподілу концентрацій. Тому слід враховувати можливість конкурентних відносин при одночасному введенні ізоніазиду і, наприклад, апрессина або сульфадимезина. Це не поширюється на інші сульфаніламідні препарати. Ацетилювання їх у швидких і повільних інактиваторів відбувається приблизно з однаковою швидкістю і каталізується іншими видами ацетилтрансферази. N-ацетилтрансфераза не бере участі в ацетилюванні сульфаніламідів (крім сульфадимезина), парааміносаліцилової, парааминобензойной кислот і т. Д.
Відео: Серцева недостатність і аритмії серця конференція
Акаталазія і гіпокаталазія
Каталаза є фермент, функція якого полягає в забезпеченні розкладання перекисів, що утворюються в організмі в процесі обміну речовин або під дією ксенобіотиків
В результаті реакції утворюється величезна кількість дрібних бульбашок молекулярного кисню. На цьому грунтується застосування розчинів перекису водню в медичній практиці для обробки ран, виразок і т. П. При нормальній активності каталази утворюються в організмі або екзогенні перекису не встигають окисляти ендогенні речовини, в тому числі гемоглобін. Каталаза бере участь також в метаболізмі етилового і метилового спиртів.
Повна відсутність каталази в крові і тканинах людини вперше виявили японські дослідники Такахара і Міджамото. Після операції одинадцятирічної дівчинки з приводу гангренозний гранульоми синуса носа обробка рани розчином перекису водню не супроводжувалася утворенням бульбашок кисню, а колір крові ставав корічневочерним. При біохімічному аналізі було встановлено відсутність каталази нe тільки в крові, але і в тканинах цієї хворої. Захворювання було названо акаталазія.
Згодом були описані інші випадки акаталазія (у Швейцарії).
Ретельний генетичний аналіз сімей, в яких були особи з тим або іншим ступенем недостатності каталази, показав, що акаталазія передається по аутосомно-рецесивним типом. До 1978 року в світі було описано понад 100 хворих з акаталазія, у 50% цих хворих спостерігалася гангрена ротової порожнини і носоглотки, а у решти перебіг захворювання був безсимптомно. В основі цього лежить, ймовірно, відмінність в активності ферменту. Встановлено, що у швейцарців з акаталазія, на відміну від
японців, повної відсутності каталази в тканинах не спостерігається. Зустрічається у японців відсутність каталази в тканинах, мабуть, пояснює той факт, що японці з акаталазія часто страждають запальними захворюваннями слизової рота, носа, іноді навіть сепсисом.
Акаталазія зазвичай виникає в підлітковому віці, проявляючись рецедівірующая виразками ясен. У більш виражених випадках виникає альвеолярна гангрена, атрофія ясен, випадають зуби. Злоякісна форма характеризується поширенням гангрени на м`які тканини і кістки щелеп. Виражених змін в еритроцитах не відбувається, так як дефіцит каталази компенсується іншими ферментами.
Діагностика акаталазія грунтується на даних анамнезу і результатах відповідних лабораторних досліджень. Слід враховувати наявність в минулому частих запальних процесів в порожнині рота, захворювань зубів, ясен, а також наявність виразок, ерозій, альвеолярної гангрени при огляді. Нерідко супутніми захворюваннями є гіпертонія, аскаридоз, а також протеїнурія і глюкозурія.
Необхідно також враховувати, що особи з гіпокаталазіей і особливо з акаталазія мають високу чутливість до спиртних напоїв через зменшення швидкості окислення етилового спирту. Доведено, що у осіб з нормальною активністю каталази етанол окислюється значно швидше, ніж у осіб з акаталазія. Поряд з цим у осіб з акаталазія наслідки отруєння метанолом (деревним спиртом) будуть менш виражені, Це обумовлено тим, що у таких осіб метанол окислюється менш інтенсивно. Тому в організмі вміст формальдегіду - проміжного продукту окислення цього спирту - не досягає високого рівня.
Відсутність каталази в крові і тканинах при дослідженні різними методами свідчить про наявність акаталазія. Найпростішим тестом є вспенивание крові обстежуваного при додаванні до неї розчину перекису водню. Утвориться темно-коричневе забарвлення крові приблизно через півгодини зникає, і випадає біло-жовтий осад, який представляє собою денатурований білок. У надосадової рідини можна виявити пентдіопент - кінцевий продукт розпаду гемоглобіну.
Специфічного лікування акаталазія не існує. Були зроблені спроби використання в якості замісної терапії капсул з каталазой. При наявності запальних вогнищ слід вдаватися до антибіотиків, сульфаніламідних препаратів, місцевим використання антисептичних засобів і т. Д. Слід пам`ятати про необхідність ліквідації гнійно-запальних вогнищ (видалення уражених зубів, мигдалин, розтин абсцесів). Профілактика ускладнень полягає в ретельної гігієни рота, носа, носоглотки. Прогноз акаталазія сприятливий. Зазвичай з настанням статевої зрілості ознаки захворювання (альвеолярна пиорея і т. Д.) Зникають.
За останні роки встановлено нові факти деяких генетичних дефектів, відповідальних за відмінності в чутливості до лікарських засобів.
Так, виявлені виражені відмінності в біотрансформації антигіпертензивного препарату дебризохіну. Біотрансформація цього препарату відбувається шляхом ациклического гидроксилирования. Спеціальними дослідженнями встановлено, що цей процес контролюється моногенной діаллельной системою при домінуванні аллеля нормального гидроксилирования. У нормі при прийомі дебризохіну всередину в організмі людини окислюється близько 70% препарату. У гомозиготних носіїв дефектного аллеля окислюється не більше 3% тієї ж дози дебризохіну за той же час. При прийомі препарату у звичайній терапевтичній дозі у цих людей виникають гіпотонічні кризи та інші вегетосудинні порушення.
Кількість гомозигот за рецесивним гену, що відповідають різко підвищеною реакцією на дебризохін, становить серед жителів Європи 6%, серед єгиптян - 1,5%.
Токсичність 6-меркаптопурин, 6-тіогуаніда і азотиоприн в деяких випадках пов`язана зі спадковою недостатністю ферменту тіопуринметилтрансферази еритроцитів.
