Вплив дитячого віку на дію ліків - клінічна фармакологія

ДИТЯЧИЙ ВІК
Багато питань клінічної фармакології у дітей мало вивчені в зв`язку з труднощами проведення у них фармакокінетичних і фармакодинамічних досліджень. У житті дитини умовно можна виділити кілька періодів, під час яких виявляються значні відмінності у фармакокінетиці і фармакодинаміки. Це перинатальний період з виділенням пізнього антенатального періоду (з 28 до 40 тижнів. Внутрішньоутробного розвитку), інтранатальний період (період пологів) і ранній неонатальний (від народження дитини до кінця 1-го тижня життя). Неонатальний період обмежується 4 тижнів. життя дитини. Має значення ступінь доношенности дитини і його маса (ступінь гіпотрофії). Потім виділяються періоди до 1 року, від 1 року до 3 років. У дітей старше 5-річного віку основні клініко-фармакологічні параметри мало відрізняються від тих же параметрів дорослих.
Всмоктування лікарських засобів. Слід враховувати, що в ранній неонатальний період, особливо в перші 2 роки життя, pH шлункового соку близький до нейтрального. Це призводить до того, що частина ліків не руйнується в шлунку, а всмоктується, тоді як зазвичай всмоктування відбувається в кишечнику. Причому спостерігається як прискорення (бензодіазепіни), так і уповільнення (налидиксовая кислота, рифампіцин, левоміцетин) всмоктування. У дітей в перші 6 міс. життя спостерігається уповільнене і нерегулярне випорожнення шлунка, що призводить до уповільнення всмоктування ліків, зменшено кількість мікроорганізмів в кишечнику, висока активність Р-глюкуронідази кишечника, загальмовано жовчовиділення. Перерахованими факторами, а також недосконалістю ферментних систем шлунково-кишкового тракту, які здійснюють транспорт ліків, можна пояснити відсутність закономірностей у всмоктуванні ліків при прийомі їх всередину. У зв`язку з цим, особливо при важких захворюваннях, переважно внутрішньовенне або внутрішньом`язове введення ліків.
Є лише поодинокі спостереження про достатню всмоктування ліків (діазепам, індометацин, теофілін) при ректальному способі введення.
Всмоктування ліків у дітей при внутрішньом`язовому введенні в порівнянні з дорослими неоднаково для різних препаратів, хоча відомо, що у новонароджених воно протікає помітно повільніше, ніж у дітей більш старшого віку. Різко знижена швидкість всмоктування ліків після внутрішньом`язового введення у недоношених. Краще і повніше всмоктуються ліки при введенні їх в стегно, ніж в сідничний м`яз.
Слід враховувати можливість посиленого всмоктування через шкіру дитини деяких препаратів, в тому числі використовуваного у побуті, з явищами інтоксикації (мазі з саліцилової кислотою, емульсії гексахлорофана, борна кислота, нафталін і т. Д.).
Зв`язування з білками і розподіл ліків в організмі. Зв`язує здатність білків у новонароджених і дітей першого року життя знижена, що обумовлено декількома причинами: перевантаженістю білків ендогенними продуктами метаболізму (білірубін, вільні жирні кислоти), якісними порушеннями в структурі білка і низьким pH крові.
Витіснення білірубіну з його комплексу з білком лікарським препаратом може призвести до енцефалопатії у новонародженого внаслідок утворення в його мозку токсичних кількостей вільного білірубіну. Зменшено зв`язування з альбуміном у новонароджених сульфаніламідів, фенітоїну, фенобарбіталу, имипрамина, діазепаму, хлорамфеніколу та інших лікарських речовин (табл. 4). У недоношених дітей зв`язування ліків ще більш знижений.
Таблиця 4
Зв`язування ліків у новонароджених (%)

* Маються на увазі недоношені діти
Зв`язування препаратів, що відносяться до кислот, досягає того ж рівня, що і у дорослих, лише до 2-3 років, а ліків, що знаходяться в крові в комплексі з у-глобуліном, - до 7-12 років.
Для багатьох препаратів знайдена тісний зв`язок між величиною зв`язування їх з білком, ниркової та печінкової елімінацією (кліренсом), показником T1 / 2 і концентрацією речовини в плазмі.
Для багатьох препаратів обсяг їх розподілу у дітей, особливо немовлят і недоношених, знижений, а для деяких він не відрізняється від обсягу розподілу у дорослих або навіть вище, ніж у них (табл. 5).
Таблиця 5
Обсяги розподілу лікарських речовин у дітей та дорослих (л / кг)

* Дані відсутні.
Загальний обсяг рідини в організмі новонароджених значно більше, ніж у дорослих (85% у недоношених, 70% у доношених дітей і 50% у дорослих). Аналогічні відмінності є в обсязі екстрацеллюлярной рідини і масі жиру, остання значно більше у доношеної, ніж у недоношеної дитини. Ці характеристики означають, що відносна частка речовини з високим ступенем розподілу в рідинах організму (атропін) у новонароджених вище, ніж у більш старших дітей і дорослих.
Біотрансформація лікарських речовин. Більшість ліків, які потрапили в організм людини, піддається трансформації з утворенням різних продуктів метаболізму, що володіють більш потужним або більш слабким, а іноді і прямо протилежним фармакологічною дією в порівнянні з вихідною речовиною.
В організмі дитини відбуваються ті ж біохімічні зміни, що і у дорослих, проте інтенсивність метаболічних процесів неоднакова в залежності від стадії його розвитку.
Перехід від внутрішньоутробного життя до утробного викликає цілу серію перетворень (адаптацію) ферментних систем дитини. Причому швидкість адаптації і дозрівання окремих систем у недоношених дітей значно знижена в порівнянні з доношеними. Найбільш інтенсивно биотрансформация ліків протікає в плазмі і клітинах крові, в тканинах шлунково-кишкового тракту, печінки, нирках і т. Д.
Введене речовина в процесі біотрансформації може змінюватися різними способами: 1) з формуванням неактивних метаболітів з активної речовини. Це найбільш загальний механізм інактивації ліків. Неактивний метаболіт може перетворюватися в інші субстанції- 2) з утворенням активного метаболіту з неактивного лікарської речовини.
Слід зазначити, що у новонароджених биотрансформация ряду ліків, в основі якої лежать реакції окислення, знижена, оскільки окислювальні процеси у них відбуваються менш інтенсивно. Зокрема, швидкість окислення за участю цитохрому Р4б0 і НАДФ-цитохром-с- редуктази зменшена наполовину. Зміна трансформації ліків у новонароджених може, привести, наприклад, до того, що теофіліну не деметилюється, як це відбувається у дорослих, а, навпаки, метіліруется, перетворюючись в кофеїн.
Через відносно невисокій швидкості біотрансформації ліків збільшується екскреція в незміненому вигляді значної кількості препаратів, які у дорослих виділяються лише у вигляді метаболітів.
У новонароджених відзначена мала швидкість гидроксилирования лідокаїну, фенітоїну, фенобарбіталу.
Реакції кон`югації з сульфатами і гліцином мало відрізняються від таких же реакцій у дорослих. У той же час глюкуронізація значною мірою знижена, що треба враховувати при використанні препаратів, для яких цей шлях перетворення в організмі є основним.
Екскреція ліків з сечею. Відомо, що ниркова функція у новонароджених знижена, тому екскреція більшості речовин з сечею відбувається менш інтенсивно. На особливо низькому рівні знаходиться канальцевая секреція в порівнянні з клубочкової фільтрацією, причому ця невідповідність спостерігається до 6-місячного віку. Швидкість клубочкової фільтрації у дитини відразу після пологів становить 2-4 мл / хв, а у недоношених - 1 мл / хв (у дорослих 120 мл / хв).
Низька ниркова функція у дітей вимагає спеціального контролю при призначенні ліків, які виводяться переважно з сечею, особливо шляхом канальцевоїсекреції (аміноглікозиди, цефалоспорини, дігоксин і т.д.). Оцінка ниркової функції повинна ретельно враховуватися при фармакотерапії дітей з ураженням нирок і розвитком ниркової недостатності.
Слід підкреслити, що в першу чергу в педіатричній практиці назріла нагальна потреба в моніторування лікування з визначенням концентрації найважливіших ліків в крові (дігоксин, теофілін, барбітурати, антибіотики і т. Д.). Відсутність такого підходу до лікування гальмує, а часом унеможливлює розробку оптимальних дозувань і схем застосування лікарських засобів.
Фармакодинаміка ліків. Фармакодинамічні особливості проявляються переважно у новонароджених (в тому числі у недоношених) і дітей раннього віку. У дітей старше 3-5 років механізм дії більшості ліків, за винятком, зокрема, психотропних препаратів, не відрізняється від механізму їх дії у дорослих.
Ці відмінності в фармакодинамике, які, на жаль, ще мало вивчені, пов`язані з повільним дозріванням рецепторних систем у дітей в ранній період життя. Прикладом може служити виражена гиперкатехоламинемия, розвивається у новонароджених і не призводить до негативних результатів. Це можна пояснити або недорозвиненням Р-адреноблокатори, або блокадою їх аденозином, або збоченій реакцією на простагландини.
У дітей, які страждають на бронхіальну астму, відзначена менша ефективність стимуляторів, ніж у дорослих хворих.
Відомо, що деякі з антагоністів Са ++, широко використовувані у дорослих для купірування тахиаритмии, у новонароджених можуть викликати важкі побічні реакції (шок, гіпотензія, зупинка серця).
Застосування дигоксину у новонароджених часто призводить до клінічного поліпшення, так як не впливає на інотропну функцію і сприяє периферичної вазодилатації. У той же час число побічних ефектів при застосуванні його у новонароджених більше, ніж у дітей старшого віку.
Допамін надає дивно слабку дію на скоротливу функцію міокарда і артеріальний тиск новонароджених, але може викликати парадоксальний ефект.
В даний час настійно необхідне проведення ретельно організованого фармакодинамічної дослідження дії на дітей
великого числа використовуваних ліків, оскільки перенесення на дітей встановлених для дорослих фармакодинамических закономірностей, що стосуються механізму дії ліків, індивідуалізації лікування, дозування препаратів, навряд чи виправданий.
З розвитком медичної техніки в останні роки стало можливе проведення у дітей клініко-фармакодинамічних досліджень з використанням неінвазивних або безпечних методів. Вивчення динаміки серцевого викиду ультразвуковим методом з комп`ютерною обробкою даних при застосуванні кардіоваскулярних препаратів (глікозиди, (3-блокатори, вазодилататори і т. Д.) Дозволить індивідуалізувати і оптимізувати лікування дітей із серцевою недостатністю і артеріальною гіпертонією. Вимірювання артеріального тиску в динаміці дозволяє визначатимуть не тільки режим дозування, але і індивідуальну реакцію (чутливість) дитини на гіпотензивний агент.
Визначення дихальних функцій різними методами - від звичайної пневмотахометрии до спірометрії з автоматичним розрахунком кривої «потік - тиск» - дозволяє оцінити ефективність бронходилататоров або інших засобів, що впливають на бронхіальну прохідність.
Використання експрес-методів для ідентифікації бактеріальної флори у хворого до і в процесі лікування антибіотиком дає можливість коригувати фармакотерапию і робити заміну антибактеріальних засобів.
Впровадження в практичну діяльність функціональних і інших методів для оцінки ефективності та з`ясування механізму дії ліків відкриє шляхи для оптимізації лікарського лікування багатьох захворювань дитячого віку.