Класифікація антибіотиків - клінічна фармакологія

Існує кілька класифікацій антибактеріальних, антивірусних і антіфунгальних засобів. Однак найбільш зручним в клінічному плані слід визнати поділ антибіотиків на пеніциліни, цефалоспорини (і цефем), макроліди, аміноглікозиди, поліміксини і заповнені (включаючи антіфунгальние препарати), тетрациклін, сульфаніламіди, похідні 4,8-амінохолінов, нітрофурани, похідні нафтірідіна. Що стосується противірусних препаратів, то як розробка, гак і питання їх класифікації знаходяться в стадії вивчення.
Особливості фармакокінетики антибактеріальних препаратів
Як вже було сказано раніше, одним з критеріїв вибору антибактеріального препарату є його ефективність щодо збудника. Представлені в табл. 46 дані можуть служити відомим орієнтиром, що дозволяє вибрати активний препарат або комбінацію препаратів при відомій етіології захворювання. Однак у кожному випадку необхідний диференційований підхід до призначення антибактеріальних лікарських засобів з точним урахуванням їх терапевтичних можливостей і фармакокінетичних особливостей.
Ефективність лікування залежить від таких важливих фармакокінетичні параметрів, як повнота і швидкість всмоктування, уявний об`єм розподілу, період напіввиведення і кліренс, які для більшості препаратів добре вивчені. На їх основі розроблені стандартні схеми застосування антибіотиків і інших лікарських засобів, розраховані на звичайну, неизмененную, функцію органів, що забезпечують виведення і метаболічні перетворення препаратів.
Повнота і швидкість всмоктування характеризують ступінь проникнення антибактеріального речовини у велике коло кровообігу при позасудинних способах введення (всередину, внутрішньом`язово, підшкірно і т. Д.).
З практичної точки зору важливо знати фармакокінетичні особливості всмоктування як основних хімічних груп препаратів, так і окремих представників всередині групи. Так, в групі пеніциліну-зоустойчівих пеніцилінів оксацилін і діклоксаціллін добре всмоктуються при прийомі внутрь- забезпечуючи концентрації в крові, близькі до спостережуваних при парентеральному введенні. Діклоксаціллін в порівнянні з оксациллином володіє найбільшою повнотою всмоктування і меншим нирковим кліренсом, з чим пов`язані його високі концентрацій в крові і органах і велика тривалість циркуляції в організмі. Інші препарати характеризуються недостатньою повнотою всмоктування (наприклад, класичні тетрацикліни) при пероральному введенні, що має бути скоригована за рахунок зміни величини доз і інтервалів між прийомами препарату. Бензилпенициллин, метицилін, карбеніцилін руйнуються під дією кислоти шлункового соку і тому застосовуються тільки парентерально. Важливим, але не завжди враховуються фактором, що впливає на фармакокінетику, є лікарська форма антибактеріального препарату. Так, при застосуванні різних солей препарату його кінетика може істотно змінюватися навіть при одному способі введення (наприклад, є істотні відмінності у фармакокінетиці бензилпеніциліну при його внутрішньом`язовому введенні у вигляді натрієвої і новокаїнової солей, а також Біцилін). З метою підвищення стабільності антибактеріальних препаратів в шлунково-кишковому тракті створені спеціальні лікарські форми - пролекарства (про-драг), які, захищаючи активний початок від руйнування, швидко вивільняють його в крові. Подібними формами, наприклад, карбенициллина є його ефіри - індоніловий (каріндоціллін) і феніловий (Карфеціллін), застосування яких сприяє повному всмоктуванню антибіотика при прийомі всередину.

Таблиця 46
Спектр антибактеріальної активності і клінічне застосування найважливіших антибактеріальних засобів

продовження табл. 46

Погане всмоктування антибактеріальних препаратів в шлунково-кишковому тракті використовується для «стерилізації» кишечника при різних кишкових інфекціях (стрептоміцин, неоміцин, канаміцин, гентаміцин і т. Д.), Які не всмоктуються при прийомі всередину внаслідок їх слабкої розчинності в ліпідах.
На всмоктування антибактеріальних препаратів можуть чинити істотний вплив не тільки фактори, обумовлені властивостями препарату і організму, але і інші лікарські засоби, які призначаються одночасно з антибіотиком. Наприклад, всмоктування тетрацикліну погіршується при його одночасному застосуванні з антацидами. Це обумовлено. з одного боку, іонізацією молекули антибіотика, що викликає зменшення його розчинності в ліпідах, а з іншого - уповільненням процесу проходження препарату по шлунково-кишковому тракту, в результаті чого всмоктування ліки затримується. На всмоктування антибіотиків можуть впливати і компоненти їжі. Так, тетрациклін утворюють комплекси з двовалентними іонами металів, що містяться в молоці та інших харчових продуктах. У зв`язку з цим не рекомендується приймати тетрациклін одночасно з їжею або відразу після їжі. У той же час прийом їжі не впливає на прийом левоміцетину та інших антибактеріальних препаратів. Цілий ряд захворювань супроводжується зміною всмоктуваності антибіотиків в шлунково-кишковому тракті (табл. 47, 48).                                                                                                 
Таблиця 47
Вплив різних захворювань шлунково-кишкового тракту на всмоктування антибактеріальних ліків при прийомі всередину

Розподіл антибактеріальних препаратів в тканинах залежить від здатності їх проникати через стінки капілярів і мембрани тваринних клітин і характеризується величиною уявного об`єму розподілу, т. Е. Сумарним обсягом біологічних рідин, в яких концентрація препарату дорівнює його концентрації в крові. Високим обсягом розподілу мають антибіотики, добре розчинні в ліпідах (тетрациклін, еритроміцин, олеандоміцин, налидиксовая кислота і і т. Д.) І здатні проникати в тварини клітини, низьким об`ємом розподілу - антибіотики, малорозчинні в ліпідах (наприклад, аміноглікозиди) і відповідно розподіляються в основному в позаклітинному просторі. Таким чином, для клінічних цілей важливо пам`ятати, що розподіл антибактеріальних препаратів до органах і тканинах неоднорідне, в зв`язку з чим слід твердо знати ті тканини і рідини, які володіють великим об`ємом розподілу.

Взаємодія антибактеріальних препаратів з іншими препаратами в шлунково-кишковому тракті

Це необхідно для вибору тих антибактеріальних препаратів, які найбільш ефективні в даному випадку за рахунок їх максимальної концентрації в ураженому органі і тканини (табл. 49), і для обліку можливих побічних ефектів антибактеріальних препаратів при перевищенні їх допустимих концентрацій в тому чи іншому органі чи тканині . Наприклад, з секретом передміхурових залоз виділяються (в терапевтично істотних кількостях) ліпідорозчинним антибіотики: еритроміцин, олеандоміцин частково налидиксовая кислота, а також триметоприм і сульфаметоксазол, в кістковій тканині створюється висока концентрація линкомицина, в бронхіальному секреті знаходять значну концентрацію гентаміцину, але менше цефалоспоринів та ампіциліну (див. табл. 49).
Таблиця 49
Розподіл антибіотиків в тканинних рідинах і органах

Більшість антибіотиків інтенсивно проникає в плевральну, асцитичну і перикардіальну рідини. Труднопроходім для антибактеріальних препаратів гематоенцефалічний бар`єр (ГЕБ). Це обумовлено будовою хориоидальной оболонки, значними розмірами молекул і недостатньою розчинністю антибіотиків в ліпідах. Найкраще проникають через гематоенцефалічний бар`єр левоміцетин, ристомицин, сульфаніламіди, так як вони добре розчинні в ліпідах і мало зв`язуються з білками плазми (табл. 50, 51).
Таблиця 50
Зміна дії препаратів в результаті «конкуренції» в плазмі або взаємодії при біотрансформації

Концентрація левоміцетину в тканини мозку більше, ніж в крові, а в лікворі складає 30-50% від рівня в крові, інші препарати - 4% і менше. При менінгітах поліпшується проникність ГЕБ для бензилпеніциліну, ампіциліну, рифампіцину, оксациллина, аміноглікозидів, тетрацикліну, сульфаніламідів і інших препаратів, що обумовлює успішне застосування їх при менінгітах. При цьому відношення рівня антибактеріального препарату в лікворі до рівня його в крові зростає. Однак, незважаючи на те що зміст аміноглікозі-дов в лікворі підвищується, їх концентрація недостатня для придушення більшості грамнегативних бактерій. Тому при менінгітах, викликаних синьогнійної і кишкової паличками і іншими мікроорганізмами, доцільно Ендолюмбально введення аміноглікозидів.
Важливим фактором, який впливає на розподіл і виведення антибактеріальних препаратів з організму, є їх зв`язування з білками плазми крові (див. Нижче). Чим міцніше зв`язок з білками плазми, тим гірше вони виділяються з сечею шляхом клубочкової фільтрації. На препарати, екскретується канальцями, величина зв`язування з білками значення не має. Клінічне значення цього явища, як уже підкреслювалося раніше, залежить від того, що антимікробну активність і здатністю розподілятися в тканинах і в крові має тільки не пов`язана білками фракція препарату.

Концентрація в організмі антимікробних препаратів після перорал`ного і парентерального застосування

Разом з тим зв`язування антибактеріального препарату з білками можна зупинити, тому втрата препаратів з крові компенсується дисоціацією комплексу «антибактеріальний препарат - білок». Зв`язування протеїнів може грати і позитивну роль. При запальних процесах завдяки слабкості зв`язку між альбумінами і антибактеріальним препаратом останній у вигляді активного препарату вивільняється і тривало виявляється в інфекційному вогнищі. Встановлено, що бензилпенициллин, що зв`язується з білком плазми на 50%, пригнічує ріст мікробів в рані протягом 12 годин після введення, незважаючи на швидке зникнення його з крові. Практичним наслідком цього спостереження є можливість створювати високий рівень препарату при його струменевому внутрішньовенному введенні. Оскільки при запальному процесі білки надходять з судин в тканині, концентрація пов`язаного з ним антибактеріального препарату досягає у вогнищі запалення рівня, який виявляється в крові. Однак на процес зв`язування препарату і його вивільнення в інфікованих тканинах впливає pH середовища, взаємодія з тканинними метаболітами, інші лікарські засоби і агенти.
Ефективність антибактеріальної терапії в значній мірі залежить від тривалості циркуляції препарату в організмі. Для характеристики цього фактора використовують, як правило, два параметри: період напіввиведення препарату і його кліренс. Наприклад, нирковий кліренс ампіциліну нижче, ніж у бензилпеніциліну, в зв`язку з чим при внутрішньовенному краплинному введенні обох препаратів в однаковій дозі рівень ампіциліну в крові в два рази вище, а його період напіввиведення вдвічі довше, ніж у бензилпеніциліну.

Пеніцілліназоустойчівие пеніциліни (оксацилін, діклоксаціллін) теж виділяються нирками, але оксацилін виводиться дуже швидко і рівень його в крові в 4 рази менше, ніж рівень Діклоксаціллін при однакових дозах. Цефалоспорини також по-різному виділяються нирками. Цефалоридин виводиться повільніше, ніж цефалотин (періоди напіввиведення становлять відповідно 90 і 27 хв), а концентрація останнього в крові більш ніж в два рази вище при введенні адекватних доз.
Для антибіотиків, основним механізмом виділення яких є екскреція нирками, недостатність функції останніх, обумовлена літнім віком або патологією, значно впливає на фармакокінетику, так як при цьому сповільнюється швидкість їх виведення, що сприяє кумуляції препаратів в організмі. Для препаратів, що характеризуються низьким терапевтичним індексом, т. Е. Недостатнім розривом між терапевтичними і токсичними дозами (Наприклад, аміноглікозиди, поліміксин В, ристомицин і т. Д.), Постійний контроль за їх фармакокінетичними параметрами є обов`язковою умовою безпеки їх застосування.
Для багатьох антибіотиків встановлена в даний час корупція між показниками, що характеризують функцію виділення нирок (кліренс ендогенного креатиніну, концентрації сечовини і креатиніну в крові), і періодом їх напіввиведення (T1 / 2). Виділяючись, нирками, антибіотики концентруються в сечі, де їх рівень набагато перевищує спостережуваний в крові, що слід використовувати при лікуванні, пієлонефритів і інших захворювань.                                              
Значення концентрації антибіотиків в сечі з позицій ефективності лікування визначається двома факторами: можливістю ліквідацій джерела реінфекції нирок при санації сечі і пропорційною залежністю концентрації антибіотика в тканини нирок від його рівня в канальцевої сечі. У корковому шарі тканини нирок створюється висока концентрація аміноглікозидів, ампіциліну і цефалоспоринів, але при пієлонефриті рівень ампіциліну і карбенициллина знижується наполовину від їх рівня в крові, при цьому зменшується їх концентрація в сечі. Це є наслідком поганої дифузії препаратів і погіршення концентраційної здатності нирок. Тривалість циркуляції в організмі хворого антибіотиків (аміноглікозидів, ристомицина, поліміксини і т. Д.), Основним механізмом виведення яких є екскреція нирками, різко збільшується. Щоб уникнути токсичної дії таких препаратів необхідно коригувати лікування і режим введення з урахуванням ступеня ниркової недостатності за існуючими схемами (табл. 52, 53). Однак ці схеми і номограми не у всіх випадках можуть забезпечити вибір оптимальних режимів введення аміноглікозидів, застосування яких: вимагає обов`язкового визначення рівня їх концентрації в крові.
Ряд антибактеріальних препаратів виводиться нирками в незміненому вигляді (пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди і т. Д.). Деякі антибіотики (доксициклін, левоміцетин, рифампіцин, лінкоміцин) инактивируются в результаті метаболічних перетворень (головним чином, в печінці). Левоміцетин під дією глюкуронілтрансферази перетворюється в позбавлені біологічної активності метаболіти, екскретіруемие нирками. Рифампіцин метаболізується в печінці шляхом дезацетілірованія, яке веде до втрати його активності щодо грампозитивних бактерій при збереженні активності проти грам негативних мікро і мікобактерій. Продукти дезацетілірованія цефалотина володіють меншою активністю в 2-16 разів, ніж вихідний препарат. Тільки 5-15% антибіотиків не піддається в печінці змін і виводиться нирками в активній формі шляхом клубочкової фільтрації.
На активність антибактеріальних препаратів впливає pH сечі. У кислому середовищі активні триметоприм, новобиоцин, пеніцилін, нітрофурановие препарати, в лужному середовищі - стрептоміцин, гентаміцин, неоміцин, еритроміцин, сульфаніламіди, налидиксовая кислота.

Модифікація схем застосування антибактеріальних препаратів у дорослих зі зниженням фільтраційної функції нирок до 10% від норми і нижче (по Рейнер)

У комбінованому препараті з триметоприма і сульфаметоксазолу перший компонент активніший, коли сеча кисла, а другий - коли сеча лужна. Відомо, що збільшується не тільки активність препаратів, що діють в кислому середовищі, а й саме підвищення кислотності успішніше пригнічує дію ряду мікроорганізмів.
Слід підкреслити, що у хворих з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, Т1 / 2 більшості антибіотиків зменшується в багато разів і частина препарату осідає на діалізаторі. Це слід враховувати при визначенні дози і режиму введення ліків.
Екскреція деяких антибактеріальних препаратів жовчю також важлива для санації жовчовивідних шляхів при наявності в них інфекційного агента, особливо при нормальній функції печінки. Але при хронічній печінкової недостатності значно підвищується рівень в крові таких антибактеріальних препаратів, як рифампіцин, тетрациклін, лінкоміцин, левоміцетин, тетрациклін, еритроміцин і т. Д., Що тягне за собою посилення не тільки общетоксических, а й гепатотоксических реакцій, так як багато хто з перерахованих вище антибіотиків є потенційно гепатотоксичними.
Таким чином, при печінкової недостатності, що протікає нерідко як печінково-ниркова недостатність, кінетика препаратів, що піддаються метаболічним перетворенням у печінці, змінюється (макроліди, рифампіцин, фузидин і т. Д.), Що є вказівкою на необхідність відповідного коригування антибактеріальної терапії. Особливу обережність в цих умовах слід дотримуватися при призначенні потенційних гепатотоксических антибіотиків.
Оцінка швидкості виведення і концентрації антибактеріальних препаратів в тканинах і рідинах організму свідчить про те, що в екскреції антибактеріальних препаратів беруть участь додаткові механізми, крім виведення з сечею і жовчю. Так, амфотерицин В зникає з крові через 8 годин після внутрішньовенного введення.

Фармакокінетичніпараметри деяких антибіотиків у хворих з нирковою недостатністю

Примітка. Хворі 1-ї групи мають кліренс креатиніну 30-80 мл / хв-2-ї групи - 10-30 мл / хв-3-ї групи - менше 10 мл / хв. Cl - загальний і С1Т - нирковий кліренс, (-) - дані відсутні.

Антибактеріальний спектр основних пеніцилінів

Таблиця 55

Антимікробний спектр дії пеніцилінів та способи їх введення в організм
спектр дії

Примітка. Р / е - парентеральний, р / о - внутрь- * препарати активні проти P. aeruginosa.
Рівень концентрації бензилпеніциліну в крові залежить від стану функції печінки і нирок. При, порушеної функції нирок (наприклад, у хворих на анурію) Т1 / 2 досягає 4-10 год, а у хворих, які одночасно страждають нирковими та печінковими розладами, може розтягуватися до 16-30 год.
Бензилпенициллин добре проникає в усі тканини і рідини організму, за винятком головного мозку, тканин ока, серозних і синовіальних оболонок, але в гострому періоді запалення проникність менінгеальних і інших оболонок для пеніциліну і деяких інших препаратів підвищується. Бензилпенициллин проникає, через плаценту і в крові плоду міститься 10-50% від концентрації препарату в крові матері.
Пеніцилін інактивується в основному печінки (30-40%). Виводиться з сечею як у біологічно активній формі (50-70%), так і у вигляді метаболітів (6-АПК-активний метаболіт і п-оксібензілпеніціллін - 5% цієї дози виділяється за 8 год з сечею, а решта протягом 2 міс . після закінчення лікування виявляється в ній. Довго зберігаються в тканинах без втрати активності тетрациклін. у вигляді інактивованих форм тривало виявляються аміноглікозиди і поліміксини. в екскреції еритроміцину, лінкоміцину, доксіцілліна поряд з виведенням сечею, жовчю, зв`язуванням тканинами, беруть участь невивчені механізми.

Слід пам`ятати, що при спільному призначенні цілого ряду препаратів в результаті їх взаємодії можуть з`явитися небажані реакції або зниження ефективності дії сульфаниламида або антибіотика, що представлено нижче.