Лікарські засоби при цукровому діабеті - клінічна фармакологія

інсулін. В основі цукрового діабету лежить недолік (абсолютний або відносний) інсуліну - гормону, що виробляється острівцями підшлункової залози. Вперше інсулін для лікування діабету був застосований в 1922 р
Інсулін - поліпептид, що складається з двох ланцюгів з різною кількістю амінокислотних залишків (ланцюг а - 21 і ланцюг | 3 - 30). Поліпептидні ланцюги з`єднані між собою двома дисульфідними містками. У клініці застосовують бичачий і свинячий інсуліни. Вони, незначно відрізняючись від людського інсуліну (однієї - трьома амінокислотами). є антигенами, до яких можуть вироблятися антитіла. Людський інсулін в даний час синтезований, проте технологія цього процесу ще трудомістка. У майбутньому для виробництва інсуліну, необхідного для хворих, будуть використовуватися методи генної інженерії.
Дія інсуліну залежить від рецепторів на поверхні клітин-мішеней, які його пов`язують. Потім інсулін проникає всередину клітин. Чутливість тканин до інсуліну залежить від кількості таких рецепторів. При деяких видах діабету (зокрема, у літніх осіб при ожирінні) є стійкість до лікування інсуліном саме через малу кількість рецепторів, тоді як секреція інсуліну збережена або навіть підвищена.
Механізм дії інсуліну всередині клітини пов`язаний з активацією цАМФ. Інсулін впливає також на цитоплазматичну мембрану, збільшуючи поглинання і використання глюкози м`язами і жировою тканиною (зі збільшенням відкладення жиру). В кінцевому рахунку його ефект зводиться до зниження вмісту глюкози в крові завдяки її активній поглинання тканинами і зменшення розпаду глікогену в печінці. При вмісті цукру в крові нижче 10 ммоль / л, або 180 мг%, припиняється гликозурия і явища осмотичного діурезу, т. Е. Поліурія. Поряд з поліпшенням утилізації глюкози під впливом інсуліну посилюються поглинання клітинами амінокислот і калію і синтез білка. При діабеті з дефіцитом інсуліну хворі частіше зневоднені, за рахунок розпаду жирів є кетоацидоз. Показанням до терапії інсуліном є деякі варіанти перебігу цукрового діабету.
Рівень ендогенного інсуліну в крові коливається протягом дня, максимально підвищуючи після їжі. Інсулін вводиться у вигляді ін`єкції. Потрапляючи в кров, він надалі інактивується в печінці. Близько 10% його виводиться з сечею. Т1 / 2 інсуліну складає 10 хв. Це створює труднощі при заповненні недостатності секреції інсуліну і вимагає створення дюрантних препаратів, які вводяться тільки під шкіру або внутрішньом`язово. В даний час створені зразки портативної «штучної підшлункової залози» - апарат, який дозволяє автоматично вводити інсулін в організм відповідно до потреби в ньому. Широке впровадження цього пристрою дозволяє більш адекватно компенсувати порушення вуглеводного обміну.
Є такі препарати інсуліну:

1. швидкодіючий інсулін - інсулін для ін`єкцій, суінсулін (актрапид);
2. інсулін уповільненої дії (суспензія цинк-інсуліну аморфного для ін`єкцій + Insulinum emilente);
3. медленнодействующіе інсулін (суспензія цинк-інсуліну для ін`єкцій - Insulinum lente- протамин-цинк-інсулін для ін`єкцій).

Більш детальна характеристика препаратів інсуліну наводиться в табл. 79.
Таблиця 79
Характеристика препаратів інсуліну

В даний час випускаються добре очищені препарати інсуліну, майже без домішок. Свинячий інсулін діє швидше і короткочасно, ніж бичачий. Різні препарати інсуліну дозволяється змішувати в одному шприці, якщо тільки вони мають однаковий pH.
Доза інсуліну вимірюється в міжнародних одиницях. Міжнародна одиниця інсуліну містить 0,04167 мг препарату. Він стандартизований за дією на вміст цукру в плазмі кролика.
Інсулін для ін`єкцій (водний розчин) вводиться підшкірно 2-3 рази на день за 30 хв до їди. З метою уникнення гіпоглікемії не слід відкладати при цьому прийом їжі. Доза, що вводиться інсуліну підбирається в залежності від величини глікозурії. З цього препарату починають зазвичай лікування при підборі дози інсуліну, а також при лікуванні діабетичного кетоацидозу. Недоліком цього препарату є необхідність повторних ін`єкцій протягом доби, а також виникають при лікуванні їм коливання глікозурії, зокрема її зростання перед сніданком.
При необхідності лікування кетоацидозу інсулін для ін`єкцій в фізіологічному розчині вводиться внутрішньовенно, при цьому частина препарату залишається пов`язаної з контейнером. Щоб уникнути цього перед введенням розчин препарату доцільно змішувати з кров`ю пацієнта. Дія інсуліну при внутрішньовенному введенні коротше, ніж при підшкірному: починається через 15 хв, пік досягається через 0,5-1 год. Загальна тривалість його дії становить 2 год.
Суспензія цинк-інсуліну забезпечує більш повільне надходження інсуліну в кров. Розчинний інсулін з нейтральною реакцією може змішуватися з суспензією.
Протамін-цинк-інсулін містить надлишок протаміну, який з`єднується при його змішуванні з розчинною інсуліном. Це змінює очікувані терміни дії інсуліну.
вибір інсуліну. Корекція діабету може бути досягнута за допомогою двох ін`єкцій швидкодіючого розчинного інсуліну на добу: за 30 хв перед сніданком і перед вечерею. Якщо при цьому є великі коливання вмісту цукру в крові, можна застосовувати суспензію цинк-інсуліну аморфного для одного або обох введень, іноді з додаванням розчинного інсуліну. При великому незручність двох ін`єкцій можливо одноразове введення суміші трьох препаратів інсуліну, що володіють різною тривалістю дії. При необхідності зберегти для хворого звичний уклад життя іноді доводиться варіювати дози препаратів комбінованої терапії і час введення.
Добова секреція інсуліну у здорової людини - 30-40 ЕД- для більшості хворих терапевтична доза інсуліну досягає 30- 50 ОД. При инсулинзависимом діабеті і вмісті цукру в крові більше 17 ммоль / л (300 мг%) доза інсуліну частіше становить 20 ЕД- при концентрації цукру в крові 10-17 ммоль / л (200-300 мг%) - 10 ОД. Доза коригується під контролем цукру в крові і сечі. У добу небажано збільшувати дозу інсуліну більш ніж на 4 ОД. Більшу частину (до 2/3) загальної дози доцільно вводити за 30 хв перед сніданком, решту - перед вечерею. Тактика лікування інсуліном може варіювати в залежності від різних поєднань препаратів інсуліну дюрантного дії.
Часто розвиток діабету пов`язано не з недостатньою секрецією інсуліну, а з порушенням функції його рецепторів, що може зажадати значно більшої добової дози інсуліну, ніж 30-40 ОД.
При необхідності введення більш 200 ОД інсуліну на добу діабет вважається резистентним до лікування. Це може бути іноді пов`язано з виробленням антитіл до інсуліну. Освіта антитіл пригнічується за допомогою лікування глюкокортикостероїдами (преднізолон - 20-30 мг / добу) протягом декількох тижнів. При цьому доза інсуліну може бути зменшена для уникнення гіпоглікемії.
антагоністи інсуліну. Це сінальбумін, що представляє собою ланцюг інсуліну, пов`язану з альбуміном, який блокує дію інсуліну на транспорт глюкози в клітини. Ряд гормонів та інших біологічно активних речовин можуть змінити чутливість до інсуліну і викликати тенденцію до гіперглікемії. До них відносяться перш за все глюкагон, адреналін, глюкокортикоїди.
Глюкагон є поліпептидним гормоном, що синтезуються а-клітинами підшлункової залози. Секретується він при гіпоглікемії в фізіологічних умовах і сприяє розпаду глікогену печінки з виділенням в кров глюкози, що може використовуватися в клініці при передозуванні інсуліну. Глюкагон надає інотропну дію на серце і застосовується при зниженні серцевого викиду, а також при передозуванні в-адреноблокаторів.
Адреналін - гормон мозкової речовини надниркових залоз, підвищує глікемію, викликаючи розпад глікогену. Також вводиться при гіпоглікемії в зв`язку із застосуванням інсуліну. Глікозурія і симптоми діабету можуть спостерігатися при феохромоцитомі.
Ендогенні глюкокортикостероїди при синдромі Кушинга та екзогенні підсилюють гліконеогенез і зменшують поглинання глюкози тканинами, в результаті чого виникає гіперглікемія і нерідко резистентність до інсуліну. Порушення вуглеводного обміну з тенденцією до гіперглікемії можуть викликати контрацептиви (гестагени), прийняті per os, гормон росту, тиреоїдні гормони.
Побічна дія інсуліну пов`язано з передозуванням препарату і гіпоглікемією. Сприяють розвитку гіпоглікемії крім передозування інсуліну також недостатнє харчування, незвичні фізичні навантаження, прийом алкоголю. Істотне зниження вмісту цукру в крові може привести до порушення діяльності мозку, комі, судом і навіть смерті. При цьому нерідко доводиться диференціювати гіпоглікемічну кому від гипергликемической, пов`язаної з кетоацидозом, т. Е. З нестачею інсуліну. При скруті вирішити це питання і неможливості швидко проконтролювати концентрацію цукру в крові хворого слід ввести внутрішньовенно глюкозу. При короткочасної гіпоглікемії хворий повинен прийти до тями. Гіпоглікемія може проявлятися порушеннями сну і головними болями вранці.
Ліподистрофія і ліпоатрофія в місцях повторних ін`єкцій інсуліну утворюються нерідко і по суті нешкідливі. Однак місце для введення інсуліну бажано міняти.
Алергічні реакції на інсулін виникають рідко, зазвичай у вигляді свербежу, червоних плям. У цих випадках краще використовувати препарат більш високого ступеня очищення.

лікування гіпоглікемії

Профілактика гіпоглікемії полягає в належному інструктажі хворого на діабет, який повинен знати про необхідність прийому їжі в межах півгодини після ін`єкції інсуліну. Крім того, йому слід мати при собі кілька шматочків цукру, які необхідно з`їсти при перших ознаках гіпоглікемії. Хворий, який одержує інсулін, повинен мати при собі спеціальну картку, в якій було б сказано про захворювання на діабет і вказано кількість введеного інсуліну. Лікування полягає в прийомі цукру всередину, а при неможливості цього - внутрішньовенному введенні 25-30 г глюкози у вигляді розчину. Зазвичай ефект настає швидко. При його відсутності протягом 30 хв слід підозрювати набряк мозку. У цьому випадку вводять дексаметазон і манітол внутрішньовенно. Можливо також введення адреналіну і глюкагону. Іноді гіпоглікемія проявляється неврегульованим поведінкою, це може викликати підозру про психозі або реакцію сил громадської безпеки. У подібних випадках наявність картки хворого на діабет набуває особливого значення. Введення глюкози хворому з гипергликемической комою небажано в зв`язку з наростанням калиемии.
При лікуванні гіпоглікемії застосовується два типи гіпоглікемічних засобів: препарати сульфомочевіни і бігуаніди.
Сульфомочевіна стимулює в-клітини підшлункової залози, збільшуючи секрецію інсуліну. Тому вона ефективна при діабеті зі збереженням функції частини підшлункової залози.
Бігуаніди зменшують всмоктування вуглеводів і підсилюють поглинання їх периферійними тканинами. У здорових людей бігуаніди (на відміну від сульфомочевіни) не викликають гіпоглікемії. Ці препарати можна комбінувати.
Препарати сульфомочевіни. Як і бігуаніди, ці лікарські засоби добре всмоктуються при прийомі всередину.
Толбутамід (растінон) швидко окислюється в печінці.
T1 / 2 складає 5-10 ч. Приймають його в таблетках (по 0,5 г) в добовій дозі 0,5-2 г від 4 до 4 разів на день. До нього розвивається стійкість. Побічна дія толбутаміду спостерігається порівняно рідко. Воно проявляється шлунково-кишковими розладами, при яких необхідний прийом препарату після їди. Під його впливом можливе зменшення числа формених елементів крові. Препарат слід з обережністю призначати при ураженні печінки. В цілому толбутамид менш ефективний, ніж хлорпропамид.
Хлорпропамід (діабізен) погано метаболізується і виділяється в основному нирками. Т1 / 2 дорівнює 24-40 год, що дозволяє його вводити одноразово в добовій дозі 0,1-0,5 м Дозу необхідно збільшувати поступово. Хлорпропамід випускається в таблетках по 0,25 г. Побічна дія його спостерігається дещо частіше, ніж у толбутаміду. Це шлунково-кишкові розлади, головні болі, запаморочення, м`язова слабкість, жовтяниця, лейкопенія. Досить часто погано переноситься алкоголь, що проявляється приливами, почуттям спека, відчуттям нестачі повітря, іноді симптомами бронхоспазма.
Глібенкламід (даон, манініл, еуглюкон). При 7 / 2, рівному 10-15 год, є можливість його одноразового прийому. Препарат випускається в таблетках по 5 мг. Добова доза в 5-15 мг досягається поступово. Препарат гальмує агрегацію тромбоцитів.
Інші препарати сульфомочевіни - букарбан (карбутамід, Оран) і діамікрон (предиан).
Бігуаніди. Метформін (глюкофаг) приймають разом з їжею в дозі 1,5-3 г / добу в 2-3 прийоми. При цьому неминучі різко виражені диспепсичні явища, включаючи і металевий присмак у роті. Ti / 2 складає 2 ч. Метформін виводиться в основному нирками. При тривалому лікуванні цим препаратом може виникнути дефіцит вітаміну В12. Призначають метформін в комбінації з сульфомочевіной при її недостатньої ефективності. При лікуванні бігуанідами може виникнути легка кетонурія, яка проходить зі зменшенням дози препарату. Інший бігуанід - фенформин (діботін) може викликати ацидоз, в зв`язку з чим його застосування обмежене. Використовують також а д е б і т (бутілбігуанід-буформин), Т1 / 2 якого становить 5 год.
Гіпоглікемія може виникати при лікуванні як препаратами сульфомочевіни, так і бігуанідами. Їх небажано приймати при ураженні нирок і печінки через великий ризик розвитку ацидозу. Це стосується також хворих важкою патологією серця і людей похилого віку.

Лікування цукрового діабету

При цукровому діабеті легкої і середньої тяжкості спочатку необхідно дотримання дієти, а при недостатній ефективності цього заходу - інсулін або пероральнихгіпоглікемічних препаратів. При цьому важливо підтримувати рівень цукру в крові в нормальних межах протягом доби і попереджати ускладнення, включаючи і кетоацидоз.
Хворі на діабет повинні інструктуватися про важливість дотримання дієти з обмеженням вуглеводів (100-300 г / добу), знати, які продукти багаті цукром. Кількість жирів і білків в дієті залежить від маси тіла хворого. Денний раціон ділять на п`ять прийомів (три основних і два легких проміжних). Переїдання і голодування необхідно уникати. Важливий регулярний контроль за вмістом цукру в крові і сечі, що орієнтовно в даний час може проводитися самими хворими. Сечу на цукор досліджують натщесерце, до обіду і перед сном. В результаті прийому деяких інших ліків показники глікемії можуть бути завищені або занижені. До таких лікарських засобів відносяться аскорбінова кислота, декстран, тетрациклін, неграм, метилдопа, меркаптопурин, гидралазин.
При серйозних інфекційних захворюваннях потреба організму в інсуліні підвищується, через що необхідно збільшення його дози. Реакція хворих на пероральні гіпоглікемічні препарати варіює.
Літні хворі з ожирінням зазвичай не потребують лікування інсуліном, який в надмірній кількості циркулює в їх крові. Саме у них важливо домогтися зниження маси тіла, наприклад за допомогою введення бигуанидов. Молоді хворі з дефіцитом маси тіла та її швидким зниженням зазвичай потребують інсуліну, без якого нерідко прогресує кетоацидоз. Саме у цих хворих призначення інсуліну призводить до швидкого і вираженого поліпшення: усувається гіперглікемія і кетоацидоз, запобігає кома.
При виявленні глюкозурії поряд з дотриманням дієти найкраще призначити один з препаратів сульфомочевіни. Лікування починають зазвичай з толбутаміду (по 0,5 г 3 рази в день після їжі) або хлорпропаміду (по 0,25 г вранці). Під контролем цукру в крові і сечі доза препарату збільшується: толбутаміду - щодня на 0,25-0,5 г, хлорпропаміду - на 50-100 мг кожні 3-5 днів. Якщо при лікуванні протягом 4 тижнів. концентрація цукру в крові після їжі залишається вище 15 ммоль / л (300 мг%), доцільно зміна тактики лікування. Ефективність лікування пероральними глікемічним препаратами знижується з часом. При успішному контролі перебігу діабету цими засобами протягом 6 міс. може бути проведена спроба не тільки зниження дози, але і відміни препарату.
Можливий переклад хворих з терапії інсуліном на терапію сульфомочевіной, при цьому необхідно ретельне динамічне обстеження хворого.
Лікування інсуліном показано при діабетичному ацидозі, зниженні маси тіла хворого на діабет, недостатньому ефекті дієти і терапії сульфомочевіной при гіперглікемії і глюкозурії. У більш легких випадках рекомендують починати лікування з введення Insulinum lente в дозі 10-20 ОД, збільшуючи її на 2-4 ОД через день під контролем цукру крові і сечі. У більш важких випадках потрібні ін`єкції інсуліну 2-3 рази на день з наступним частковим переходом на дюрантную препарати. Якщо загальна доза інсуліну перевищує 50 ОД, то необхідні, як правило, дві ін`єкції. Достатній контроль перебігу діабету дозволяє зменшити схильність до розвитку кетозу, інфекційних процесів, ураження очей і судинних розладів.
На перебіг діабету, а також потреба в інсуліні впливають інтеркурентних інфекції, хірургічні операції, у жінок - менструації, вагітність. Під час пологів необхідно більш часте введення інсуліну при збільшенні кількості прийнятих вуглеводів. При вагітності глюкозурія виникає при більш низькому рівні цукру в крові, тому важливий регулярний контроль глікемії. Прийом пероральних гіпоглікемічних засобів під час вагітності небажаний для плода, в зв`язку з чим є доцільним перехід на інсулін.
Ряд медикаментів впливає на рівень глікемії і протягом діабету. Так, В-адреноблокатори порушують пов`язане з симпатичної активністю утворення глюкози з глікогену в печінці. Тому при введенні інсуліну гіпоглікемія може бути більш вираженою. Бажано при лікуванні інсуліном призначати кардіоселективні бета-блокатори.
Дія препаратів сульфомочевіни посилюється при введенні сульфаніламідів. Гіпоглікемічний ефект дає також ацетилсаліцилова кислота у великих дозах.
Поряд з цим слід пам`ятати, що ряд ліків надає діабетогенное дію. До них відносяться тіазидові сечогінні, які викликають порушення толерантності глюкози при тривалому введенні (в 30% випадків). Ці порушення можуть бути скориговані введенням препаратів сульфомочевіни. Діабетогенное дію багатодітній родині і глюкокортикоїди і оральні контрацептиви.

Лікування діабетичного кетоацидозу

Основою лікування цього стану є призначення інсуліну. Його розводять у фізіологічному розчині хлориду натрію, вводять внутрішньовенно крапельно з розрахунку 0,1 (ОД / кг) / год, т. Е. Приблизно 7 ОД / год. Підшкірне краплинне введення також ефективно - 100 ОД простого інсуліну розчиняють в 1000 мл фізіологічного розчину. При швидкості 10-12 крапель в хвилину за 1 год вводять 6-7 ОД. При відсутності зниження глікемії через 2 год швидкість інфузії інсуліну подвоюють. Необхідний регулярний контроль глікемії при її зниженні до 6 ммоль / л-при цьому введення інсуліну слід продовжувати з розрахунку 1 ОД / год. Велике значення має інфузія рідини та солі. Ізотонічний розчин хлориду натрію вводиться спочатку в кількості 500 мл за 20 хв, потім 2 л протягом 90 хв і 1 л за наступні 2-3 ч. При зниженні рівня глікемії вводять ізотонічний розчин глюкози, а при гіпокаліємії - хлорид калію. Після усунення гіпокаліємії для зменшення ацидозу вводять розчин бікарбонату. Якщо внутрішньовеннаінфузія інсуліну неможлива, призначають інсулін внутрішньом`язово в дозі 20 ОД, а потім по 5 ОД щогодини. Одночасно швидко вводять 1 л фізіологічного розчину, а через годину ще літр. Якщо є кетоацидоз, а хворий залишається в свідомості, роблять ін`єкцію інсуліну підшкірно з розрахунку 3-6 ОД / год і дають достатню кількість рідини всередину.
При гиперосмолярной діабетичної коми з вираженою дегідратацією і високою гіперглікемією (більше 30 ммоль / л, або 600 мг% і навіть до 1000 мг% і вище) без кетоацидозу вводять гіпотонічний розчин хлориду натрію з невеликою кількістю інсуліну.
Хворі на цукровий діабет, що піддаються оперативному втручанню, повинні особливо ретельно обстежитися. При цьому пацієнти, що знаходилися на дієті лише з обмеженням цукру, перед операцією повинні дотримуватися ще більш сувору дієту, під час операції їм не слід вводити глюкозу та інсулін. Після операції необхідно часто (спочатку кожні 3 ч) досліджувати сечу на цукор і в разі значної глюкозурії і кетоза вводити інсулін з розрахунку 4-6 ОД / год. Хворі, які застосовують пероральні гіпоглікемічні препарати, перед операцією повинні бути переведені на інсулін з розрахунку приблизно 12 ОД кожні 8 ч. Якщо хворий до операції отримував інсулін, його вводять ввечері напередодні операції, і лише хворим з загрозливим кетозом вранці в день втручання призначають невелику кількість глюкози внутрішньовенно разом з інсуліном.

Відео: Антибіотики. Правила застосування