Біотрансформація лікарських засобів - клінічна фармакологія

Під біотрансформацією, або метаболізмом, розуміється комплекс фізико-хімічних і біохімічних перетворень лікарських речовин, що сприяють їх перетворенню в більш полярні і, отже, водорозчинні компоненти (метаболіти), які легше виводяться з організму. У більшості випадків метаболіти лікарських засобів менш фармакологічно активні і менш токсичні, ніж вихідні сполуки. Однак биотрансформация деяких речовин призводить до утворення метаболітів, більш активних у порівнянні з вводяться в організм речовинами.
Розрізняють два типи реакцій метаболізму лікарських препаратів в організмі: несинтетичних і синтетичні.

Біотрансформація лікарських засобів в активні метаболіти

Типи реакцій метаболізму лікарських засобів

Все несинтетичних реакції метаболізму лікарських препаратів можна розділити на дві групи: каталізуються ферментами ЕПР (мікросомальні) і каталізують ферментами іншої локалізації (немікросомальние). До несинтетичних реакцій відносяться окислення, відновлення і гідроліз.
В основі синтетичних реакцій лежить кон`югірованію лікарських засобів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, сульфати, гліцин, глутатіон, метильние групи і вода). Поєднання цих речовин з лікарськими препаратами відбувається через ряд функціональних груп: гидроксильную, карбоксильну, амінь, епоксидну. Після завершення цієї реакції молекула препарату стає більш полярною, а отже, легше виводиться з організму.
Оскільки всі лікарські засоби, які призначаються всередину, до надходження в системну циркуляцію проходять через печінку, їх можна розділити на дві групи - з високим і з низьким печінковим кліренсом. Для лікарських речовин першої групи типова висока ступінь екстракції їх гепатоцитами з крові. Здатність печінки метаболизировать ці препарати залежить від швидкості їх доставки до неї, т. Е. Від кровотоку печінки.
Для другої групи лікарських засобів печінковий кліренс залежить не від швидкості кровотоку, а від ємності ферментативних систем печінки, знижений метаболізм дані препарати. Останні можуть мати або високою (дифенін, хінідин, толбутамід), або низьким ступенем зв`язування з білками (теофілін, парацетамол). Тому метаболізм речовин з низьким печінковим кліренсом і високою здатністю до зв`язування з білками залежить швидше за все від швидкості їх зв`язування з білками, а не від швидкості кровотоку в печінці.
На біотрансформацію лікарських засобів в організмі впливає безліч факторів: вік, стать, зовнішнє середовище, характер харчування, захворювання і т. Д.
Оскільки печінка є основним органом метаболізму лікарських речовин, то будь-яке її патологічний стан відбивається на фармакокінетики препаратів. При захворюваннях печінки, наприклад при цирозах, порушується не тільки функція гепатоцитів, а й її кровообіг. Тому особливо змінюється фармакокінетика і біодоступність препаратів з високим печінковим кліренсом (табл. 1 і 2). Збільшення біодоступності лікарських засобів з високим печінковим кліренсом при пероральному застосуванні хворими на цироз печінки пояснюється, з одного боку, зниженням метаболізму, з іншого - наявністю портокавальних анастомозів, завдяки чому препарат надходить в системний кровообіг, минаючи печінку. Метаболізм препаратів з високим печінковим кліренсом, введених внутрішньовенно, знижений у хворих на цироз печінки, проте ступінь такого зниження дуже різна. Коливання цього параметра залежить швидше за все від здатності гепатоцитів метаболизировать лікарські засоби в залежності від характеру кровотоку печінки.
Таблиця 1
Зміни біодоступності і кліренсу лікарських засобів з високим ступенем екстракції гепатоцитами при захворюваннях печінки

Примітка. В / в - внутрівенно- р / о - всередину через рот.

Фармакокінетична класифікація лікарських засобів, що виводяться з організму переважно в результаті метаболізму

Метаболізм речовин з низьким печінковим кліренсом, таких, як теофілін та діазепам, також змінюється при цирозі через ураження гепатоцитів, що проявляється в зменшенні кліренсу У важких випадках цирозу, коли знижується концентрація альбуміну в крові, перебудовується метаболізм кислих препаратів, активно зв`язуються з білками (наприклад, фенітоїну і толбутаміду), оскільки зростає вільна фракція препаратів. Загалом, при захворюваннях печінки кліренс лікарських засобів зазвичай зменшується, а період їх напіввиведення зростає в результаті зниження кровотоку в печінці і екстракції їх .гепатоцітамі, а також збільшення обсягу розподілу препарату. У свою чергу, зменшення екстракції ліків гепатоцитами обумовлено зниженням активності ферментів, порушенням захоплення молекул лікарських засобів та / або зв`язування їх з тканинами печінки і білками плазми крові.
Необхідно пам`ятати, що при ураженні печінки посилюється токсичний вплив багатьох лікарських речовин на ЦНС і тому відсоток енцефалопатій різко зростає. Відомий печінково-ренальний синдром, при якому знижується фільтраційно-реабсорбційна функція нирок, що також негативно позначається не тільки на метаболізмі, а й на виведенні препаратів. Тому при захворюваннях печінки (в залежності від їх тяжкості) деякі лікарські засоби протипоказані або їх слід застосовувати з обережністю (барбітурати, наркотичні анальгетики, інгібітори моноаміноксидази, фенотіазини, андрогенні стероїди і т. Д.).
мікросомальне биотрансформация
В гепатоцитах найбільш повно представлений набір ферментних систем термінального окислення найрізноманітніших ксенобіотиків (грец. «Xenos» - чужий, «bios» - життя), т. Е. Речовин, чужорідних для організму людини. До їх числа належить більшість лікарських засобів.
Істотно, що мікросомального перетворення піддаються перш за все ліпорастворімие речовини, які легко проникають через мембрани в ендоплазматичнийретикулум і там зв`язуються з одним з цитохромов системи Р446 - Р455 (найчастіше за першим виявленому ферменту цієї системи вказують тільки цитохром Р450). Ці цитохроми є первинними компонентами окислювальної ферментної системи.
Швидкість біотрансформації препаратів системою оксидаз змішаного типу визначається концентрацією Р450, кількістю різних форм Р450 і їх спорідненістю до субстрату, концентрацією цитохром-с-редуктази і швидкістю відновлення комплексу «препарат - цитохром Р450». Швидкість біотрансформації може залежати і від конкурування ендогенних і екзогенних субстратів.
Ферменти каталізують процеси утворення глюкуронідів і окислення багатьох ліків, тоді як відновлення і гідроліз останніх пов`язані не тільки з мікросомальними, але і немікросомальнимі ензимами.
Подальше окислення лікарських препаратів відбувається під впливом таких окислювальних ферментів, як оксидази і редуктази, при обов`язковій участі НАДФ і молекулярного кисню. Неспецифічні оксидази каталізують процеси дезамінування первинних і вторинних амінів, гідроксилювання бічних ланцюгів і ароматичних кілець гетероциклічних сполук, освіти сульфоксидів і деалкілування.
Кон`югація ліків з глюкуроновою кислотою також здійснюється під впливом ферментів. Це один з найістотніших шляхів біотрансформації карбонових кислот, спиртів, фенолів. Шляхом кон`югації за участю ферментів з організму виводяться естрогени, глюкокортикоїди, прогестерон, алкалоїди опію та інші наркотичні анальгетики, амідопірин, саліцилати, барбітурати, антибіотики і багато інших речовин.
Під впливом лікарських засобів може розвиватися як індукування (зростання активності), так і депресія ферментів. Існує велика група речовин, що включаються в печінковий метаболізм, активують, що пригнічують і навіть руйнують цитохром Р450. До числа останніх відноситься група місцевих анестетиків типу ксікаіна, совкаін, бенкаіна, антиаритмічних засобів типу індерал, віскі, ералдіна і т. Д.
Більш значною є група речовин, які індукують синтез ферментативних білків печінки, мабуть, за участю НАДФН2- цитохром Р450-редуктази, цитохрому Р420, N- і О-деметілазу мікросом, іонів Mg ++, Са ++, Мп ++. Це гексобарбітал, фенобарбітал, пентобарбітал, фенілбутазон, кофеїн, етанол, нікотин, бутадіон, нейролептики, амідопірин, хлорціклізін, димедрол, мепробамат, трициклічніантидепресанти, бензонал, хінін, кордіамін, багато які містять хлор пестициди. Показано, що в активації цими речовинами ферментів печінки бере участь мікросомальне глюкуронилтрансфераза. При цьому зростає синтез РНК і мікросомальних білків. Важливо і те, що індукторами посилюється не тільки метаболізм ліків в печінці, але і їх виведення з жовчю.
Всі ці речовини прискорюють процеси метаболізму печінки в 2-4 рази лише за рахунок індукції синтезу ферментів. Причому прискорюється метаболізм не тільки вводяться разом з ними або на їх фоні лікарських препаратів, а й їх самих.

Немікросомальная биотрансформация

Хоча немікросомальние ферменти беруть участь в біотрансформації невеликого числа лікарських речовин, вони все ж грають важливу роль в метаболізмі. Всі види кон`югації, виключаючи глюкуронідного, і всі види окислення, відновлення і гідролізу лікарських препаратів катализируются немікросомальнимі ферментами. Такі реакції вносять

внесок в биотрансформацию ряду загальновживаних лікарських засобів, в тому числі аспірину і сульфаніламідів. Немікросомальная биотрансформация препаратів відбувається головним чином у печінці, проте вона здійснюється також в плазмі крові та інших тканинах.
При пероральному застосуванні лікарські речовини, абсорбуючи слизової кишечника, надходять спочатку в портальну систему, а потім в систему кровообігу, т. Е. Вони не можуть минути печінку.
Інтенсивні і численні реакції метаболізму протікають вже в стінці кишечника, де описані майже всі відомі синтетичні і несинтетичних реакції. Наприклад, изадрин піддається кон`югації з сульфатами, гидралазин - ацетилювання. Крім того, деякі лікарські речовини метаболізуються неспецифічними ферментами (пеніциліни, аміназін) або бактеріями кишечника (метатрексат, леводопа). Причому ці процеси можуть мати велике практичне значення. Так, доведено, що у деяких хворих абсорбція аминазина знижена до мінімуму внаслідок значного його метаболізму в кишечнику. Відзначивши можливі шляхи перетворення лікарських засобів в кишечнику, необхідно підкреслити, що основні процеси біотрансформації відбуваються в печінці.
Лікарські речовини ще до потрапляння в системний кровообіг можуть метаболизироваться при проходженні через стінку шлунково-кишкового тракту і через печінку. Цей процес, званий «ефектом першого проходження», знижує біологічну доступність ліків.
Ступінь метаболізму лікарських засобів при першому проходженні визначається метаболічної ємністю ферментів для даного препарату, швидкістю метаболічних реакцій і швидкістю абсорбції. Так, якщо лікарська речовина застосовується перорально в невеликій дозі, а ємність ферментів і швидкість метаболізму його значні, то більша частина препарату метаболізується, за рахунок чого знижується його біодоступність. Зі збільшенням дози лікарського засобу ферментативні системи, що беруть участь у метаболізмі першого проходження, можуть насичуватися, і біодоступністьпрепарату збільшується.
Лікарські засоби, що володіють «ефектом першого проходження» через печінку

Індуктори мікросомального окислення (по Л. Є. Холодова, В. П. Яковлєву)

    Імовірно має здатність індукувати ферменти.
Лікарські засоби, біотрансформація яких в організмі прискорюється під впливом препаратів - індукторів ферментів (фенобарбітал, рифампіцин, фенітоїн)