Діуретики при хронічній застійній серцевій недостатності - клінічна фармакологія

Діуретики грають величезну роль в лікуванні хворих з хронічною застійною недостатністю кровообігу. Завдяки властивості діуретиків викликати підвищене виведення натрію і води з організму представляється реальна можливість активно впливати на водноелектролітних порушення у таких хворих. При недостатності кровообігу в організмі завжди є позитивний баланс Na +, так як надходження натрію перевищує його виведення. При застосуванні діуретиків баланс натрію стає негативним, що досягається збільшенням екскреції його з сечею. Збільшена екскреція натрію супроводжується підвищеним виділенням води і, отже, спадением набряків.
На величину основної характеристики діуретиків (натрій-урізу) впливає цілий ряд факторів: властивості діуретика (клітинний механізм дії, локалізація дії в нефроне, фармакокінетика), стан хворого (стадія серцевої недостатності, активність надниркових залоз, рівень водно-електролітного обміну), методика застосування діуретиків.
Клітинна фармакодинамика діуретиків полягає в їх. здатності вибірково пригнічувати ряд ферментів, що забезпечують процес транспорту натрію через клітку. Фуросемід і етакринова кислота блокують систему натрієвих насосів, що локалізуються в області базальної мембрани клітин канальцевого епітелію, звернених до близько канальцевої рідини-триамтерен і амілорид знижують проникність мембран для пасивного перенесення натрію. Альдактон (спірінолактон, верошпирон) також блокує входження натрію через апикальную мембрану клітини, Ліки, що впливають на пасивний транспорт натрію (тріамтерен, амілорид, альдактон), є значно меншими диуретическими властивостями, ніж препарати, що блокують активний транспорт натрію.
Ефективність дії діуретиків залежить від того, на якій з відділів нефрона вони впливають. Тому розрізняють діуретики, що впливають: на клубочок, в тому числі підвищують швидкість і обсяг клубочковоїфільтрації (серцеві глікозиди, ксантіновие похідні - еуфілін і т. Д.) - На проксимальний відділ, що відносяться до слабких препаратів (ацетазоламід, сечовина, манітол) - на висхідну частину петлі Генле - «петльові» діуретики. Серед останніх на всьому протязі петлі Генле діють фуросемід, етакринова кислота, буметанід, в кортикальному сегменті - тіазидові (гіпотіазид, ціклометіазід, політіазід) і нетіазідовие - сульфаніламіди (хлорталідон, клопамід). Деякі діуретики впливають на дистальний каналець - конкурентні і неконкурентні антагоністи альдостерону (альдактон і канреонат калію, триамтерен і амілорид).
Найпотужнішим діуретичним ефектом володіють ліки, що діють на всьому протязі петлі Генле (фуросемід, етакринова кислота, буметанід, піретанід), де відбувається основна реабсорбция натрію. Менш виражений ефект тіазідових і нетіазідових діуретиків, що надають свою дію лише на обмеженій ділянці петлі Генле - в кортикальному сегменті.
Найменш ефективні препарати, що діють на звивистих канальців, однак активність цих препаратів можна посилити, поєднуючи їх з іншими діуретиками.
В даний час осмотичні діуретики, ртутні препарати та інгібітори карбоангідрази (ацетазоламід) рідко застосовуються для фармакотерапії серцевої недостатності, так як відомо досить велика кількість більш потужних і менш шкідливих препаратів різного механізму дії.
Тіазидового препарати знайшли широке поширення при фармакотерапії застійної недостатності кровообігу і артеріальної гіпертонії. Після застосування гипотиазида всередину в дозі 25- 200 мг / добу у хворих серцевою недостатністю діуретичний ефект триває близько 10-12 год. Ціклометіазід застосовується в дозі 0,5-2 мг / сут і діє, як гіпотіазид.
В амбулаторній практиці найбільш зручний політіазід, з прийомом якого в дозі 2-4 мг / сут діуретичний ефект розтягується на 48-72 год, хоча сумарний натрій-урізу той же, що і при прийомі гипотиазида.
Відмітною властивістю тіазидового діуретиків є їх здатність знижувати клубочковую фільтрацію.
Близькими за клініко-фармакологічними властивостями до Тіазидового групі є нетіазідовие сульфаніламідні діуретики: клопамід (бринальдикс) і гигротон (хлорталідон). Ефект дії препаратів залежить від величини клубочкової фільтрації.
Клопамід (бринальдикс) відноситься до нетіазідовим діуретиків помірної сили дії, проте він набагато сильніше гипотиазида.
Оптимальна доза 20-40 мг / сут, після чого через 3-6 год виникає рясний діурез, що триває 12-24 ч. При застосуванні Клопамід у більшості хворих через 1-2 діб настає гіпотензивна реакція, внаслідок чого доцільно його призначати хворим із застійною недостатністю кровообігу і артеріальною гіпертонією. Як диуретика його призначають по 20-40 мг вранці при підтримуючої дозі 10-20 мг щодня або через день.
Гигротон (оксалідон, хлорталидон) рідше застосовується для фармакотерапії хронічної серцевої недостатності. Проте розвивається їм діуретичний ефект, що триває 48-72 годин при прийомі 50 200 мг препарату, робить гигротон вельми зручним для амбулаторного застосування.
Індапамід відноситься до сульфаніламідних дериватів. Препарат швидко і повністю реабсорбується при прийомі всередину, на 80% зв`язується з білками плазми і на 20% з еритроцитами. Зміна концентрації препарату в крові носить двофазний характер: Т1 / 2а становить 14 год, Т1 / 2в - 24 ч. Препарат активно метаболізується, і 5% його виділяється з сечею. Активний метаболіт индапамида схильний зворотного реабсорбції в кишечнику, знову зв`язуючись транспортним білком (40%) і еритроцитами. Відноситься до діуретиків, чинним на проксимальний каналець, його активні метаболіти впливають на тонус гладком`язових клітин, викликаючи відповідно артеріолоділатацію. З останньої пов`язаний гіпотензивний ефект препарату, який прямо пропорційний діуретичній (натрій-уретіческій) впливу. У дозі 2,5 мг індапамід чинить дію протягом трьох днів.
«Петльові» діуретики - фуросемід і етакринова кислота - є найпотужнішими з існуючих препаратів, що застосовуються в клініці. Вони зберігають виражений діуретичний ефект у хворих на всіх стадіях недостатності кровообігу, включаючи дистрофічні. Як фуросемід, так і етакринова кислота (урегит, едікріл) при прийомі всередину дають діуретичний ефект у хворих зі зниженою клубочкової фільтрацією (припускають непряме збільшення клубочкової фільтрації), при високому гиперальдостеронизме, гіпонатріємії і гипохлоремии, декомпенсированном метаболічному алкалозі.
В останні роки показано відмінність в фармакокінетики фуросеміду у хворих із застійною серцевою недостатністю в порівнянні зі здоровими (табл. 21).
Таблиця 21
Фармакокінетика фуросеміду у хворих із застійною серцевою недостатністю і здорових (М + т)

При цьому виявлено збільшення періоду напіввиведення, зниження загального та ниркового кліренсу, об`єму розподілу при важкій серцевій недостатності. Час досягнення максимальної концентрації фуросеміду в крові в 1,5 рази більше у декомпенсованих хворих, ніж у осіб в стадії компенсації. Причому концентрація в крові у останніх вище, ніж у декомпенсованих пацієнтів, що підкреслює необхідність не тільки моніторування лікування, але і збільшення дози препарату.
Фармакодинаміка фуросеміду (лазикс) і етакриновою кислоти (урегит), що застосовуються всередину і внутрішньовенно, дещо різниться. Так, фуросемід і етакринова кислота, введені внутрішньовенно, знижують тиск в легеневій артерії і тиск наповнення лівого шлуночка (хоча при цьому і відбувається втрата миофибриллами іонів калію), викликають віно і артеріолоділатацію, з чим і пов`язане поліпшення скорочувальної функції серця.
Фуросемід застосовується всередину в дозі від 10 до 240 мг / сут, причому переносимість його добра. Дія починається через 1 год і триває протягом 4-6 годин. При внутрішньовенному введенні ефект проявляється через 10-15 хв і триває 2-3 ч.
Етакринова кислота застосовується в дозі 50-200 мг / добу- максимальна дія настає через 2 год, триває близько 4-6 ч-при внутрішньовенної аплікації початок діуретичного ефекту відзначається через 15 хв, тривалість його становить 2-3 год.
Етакринова кислота і фуросемід не є ідентичними препаратами, так як впливають на різні ланки реабсорбції натрію. Тому їх можна призначати одночасно або послідовно при розвитку резистентності до діуретичній ефекту. Метаболізм обох препаратів значно змінюється у хворих на цироз печінки, застійним гастритом, проносами, при зниженні клубочкової фільтрації.
До новим потужним диуретическим препаратів відноситься буметанід (Бурінекс), є не сульфаніламідом, а похідним метаніламіда. Препарат надає сильне короткочасне дію, порівнянне з дією фуросеміду (1 мг буметанід відповідає 40 мг фуросеміду). При внутрішньому застосуванні ефект настає через 2 год, триває близько 4-6 год, при внутрішньовенному введенні препарату діуретичну дію настає через 15-30 хв і триває близько 2 ч.
Буметанід швидко і повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті, на 90% зв`язується з протеїнами плазми, на 60% виводиться із сечею в незміненому вигляді і на 40% - з калом у вигляді кон`югатів. Концентрація буметанід в крові при прийомі всередину - 0,1-0,4 мкг / мл, при внутрішньовенному введенні - 0,3 мкг / мл.
Препарат призначають по 1-2 мг всередину натщесерце, іноді 2 рази на добу хворим з набряклим синдромом. Дозу можна збільшувати. Внутрішньовенно буметанід застосовується за тими самими показаннями, що і лазикс. Не можна використовувати препарат при анурії, печінковій комі, різких електролітних порушеннях.
Калій-зберігаючі діуретики відносяться до препаратів, що впливає на рівні дистальних канальців. Їх фармакодинаміка пов`язана з блокадою обміну натрію на іони калію і водню, внаслідок цього при натрій-урізу відбувається затримка калію з розвитком гіперкаліємії, ацидозу. З калій-зберігаючих препаратів конкурентні антагоністи альдостерону ефективні при гиперальдостеронизме, а при його відсутності не викликають скільки-небудь помітного натрій-урізу. Триамтерен (птерофен) і амілорид (мідамор) викликають слабкий натрій-урізу незалежно від змісту і активності альдостерону в організмі. Калій-зберігаючі діуретики безпосередньо впливають на серцевий м`яз, викликаючи збільшення скоротливості міокарда. Це показано в відношенні як триамтерена, так і канреоната калію і альдактона.
При монотерапії триамтерен викликає діурез через 3 год в дозі 100-200 мг / сут, ефект триває протягом 18-24 год, а мідамор - в дозі 10-20 мг, ефект триває 12-16 ч. Один триамтерен в дозі 300 мг / добу збільшує добовий діурез в 1,7, натрій-урізу - в 2,8 рази-калій-урізу зменшується в 1,6 рази.
Верошпирон призначається в дозі 150-200 мг / сут, діуретичний ефект розвивається через 24-72 год.
Канреонат калію (солдактон) є калієвої сіллю альдактона і відрізняється від верошпирона тим, що його можна вводити внутрішньовенно. Так само, як альдактон, він є конкурентним інгібітором альдостерону. Натрійуретичного ефекту практично не дає, але призводить до затримки калію в організмі і накопичення його в клітинах (міокард, скелетні м`язи і т. Д.). Може комбінуватися з іншими калій- сберегающими препаратами.
Канреонат калію швидко перетворюється в організмі в альдадіен - структурний аналог спіронолактоном.
Застосовується внутрішньовенно при повільній інфузії 200-400 мг в 20 мл 5% розчину глюкози протягом 6-12 днів під контролем концентрації К + у крові, так як можливе виникнення гіперкаліємії.
Канреонат калію показаний при вираженому набряковому синдромі як у хворих із застійною недостатністю кровообігу, так і при інших станах (цироз печінки, набряк мозку, ятрогенна гіпокаліємія т. Д.).
Для підвищення діуретичного ефекту, зменшення втрати калію організмом нерідко вдаються до комбінації різних діуретичних засобів з різною спрямованістю, силою і тривалістю дії. Серед фіксованих комбінацій найбільш відомо поєднання тіазідових похідних з калій-зберігаючих препаратами - альдактон (альдактон-сальтуцін) і амілоридом (модуретік).
Показання до застосування діуретиків. Вважається, що діуретичні засоби слід призначати хворим з недостатністю кровообігу 2а стадії. Причому хороший ефект спостерігається при прийомі тіазідових і нетіазідових сечогінних. Фармакотерапію починають з дози 50 мг / добу гипотиазида, яка може бути збільшена до 100, 150 і рідше 200 мг / добу 1 раз (рідше 2 рази) в тиждень, прийнятої одноразово. Слід підкреслити, що збільшення кількості сечі після прийому діуретиків вважається оптимальним при переважанні виділеної рідини над випитої в 1,5-2 рази (приблизно 1500-2000 мл сечі).

У рідкісних випадках при загрозі розвитку гіпокаліємії або ризик її виникнення, почастішання аритмій хворим з недостатністю кровообігу Пд стадії призначають тіазидові і нетіазідовие сульфаніламіди разом з калій-зберігаючих засобами (табл. 22). При недостатності кровообігу 2б стадії використовуються або тіазидові препарати в поєднанні з калій-зберігаючих, або потужні «петльові» діуретики. Нерідко доза в 40 мг фуросеміду або 50 мг етакриновою кислоти викликає рясний діурез і зникнення набряків.
Таблиця 22
Орієнтовні дози калій-зберігаючих діуретиків при моно- і комбінованої терапії

Однак тривале застосування однієї і тієї ж дози фуросеміду призводить до зниження ефективності, що вимагає підвищення дози препарату. Фуросемід у великих дозах добре переноситься хворими.
Хворим з недостатністю кровообігу III стадії найбільш доцільно призначення потужних діуретиків з калій-зберігаючих засобами або в резистентних випадках - потужних салуретиків з тіазидовими калій-зберігаючих препаратами. Так, додавання до альдактон-сальтуціну фуросеміду призводить до збільшення діурезу в 1,6, натрій урізу - в 2 рази. Комбінація 80 мг фуросеміду з амілоридом веде до приросту діурезу в 2, натрій-урізу - в 2,5 рази. Поєднання 10 мг амілориду і 100 мг гипотиазида викликає наростання діурезу в 2, а натрій-урізу - в 3,5 рази, причому ця доза амилорида забезпечує мінімальні втрати калію з сечею.
Найбільш складним і малоразработанних є питання про дозах і частоті прийому діуретичних засобів, так як надмірний діурез може викликати зневоднення, гіпокаліємію і гіпонатріємію, а недостатній прийом діуретиків призводить до незадовільного результату. У зв`язку з цим розрізняють активну терапію зі зникненням набряків в порівняно короткий термін і підтримуючу терапію.
У деяких хворих розвивається резистентність до диуретическим засобам, в тому числі «потужним», що може бути обумовлено як фармакодинамическим, так і фармакокінетичною взаємодією (табл. 23).
Таблиця 23
Механізм резистентності до «потужним» диуретическим препаратів і способи її подолання

Примітка. В / в - внутрішньовенне.
Побічні явища. При правильному застосуванні діуретиків побічні ефекти спостерігаються досить рідко і пов`язані з безпосередньою дією препаратів на електролітний баланс (гіпо- або гіперкаліємія) і кислотно-лужний стан організму (табл. 24).
Гіперурикемія, що викликається діуретиками, вимагає іноді, особливо при необхідності тривалої терапії діуретиками, застосування так званих урикозуричних засобів.

Побічні дії та ускладнення при застосуванні діуретиків

Примітка. (+) - Наявність, (-) - відсутність даного явища.