Моделювання фармакокінетичних процесів - клінічна фармакологія

При фармакокінетичну дослідженні лікарського засобу вимірюється його концентрація в біологічних пробах (кров, сеча, слиз і т. Д.) В певні моменти часу. Частота і тривалість забору біологічних проб залежать від тривалості перебування лікарського речовини або його метаболітів в організмі.
Концентрація препаратів визначається методом рідинної або газорідинної хроматографії, радіоімунного або ферментохіміческого аналізу, полярографически, спектрофотометрически і т. Д. На підставі отриманих значень будується графік, на осі абсцис якого відзначається час відбору проб, а на осі ординат - концентрація лікарської речовини в біологічній пробі ( найбільш часто - в плазмі крові) у відповідних одиницях. Отримана крива характеризує фармакокінетичні процеси, що відбуваються з досліджуваним препаратом.
Для математичного моделювання фармакокінетичних процесів організм представляють у вигляді однієї або декількох ізольованих проникною мембраною частин (камери, компартменти), в яких рівномірно розподіляється лікарський засіб. Поняття «камера» умовно, так як за ним не варто будь-якого анатомічно обмеженого простору, це тільки одиниця формалізованої фармакокінетичної системи.
Таке спрощення, або формалізація, необхідно для побудови і розрахунку відповідних математичних моделей.
Найбільш простий фармакокінетичною моделлю є однокамерна модель, при якій організм представляється у вигляді єдиної гомогенної камери (схема 2). Ця модель придатна для аналізу концентрації препарату в крові, плазмі та сироватці, а також для аналізу в сечі лікарських засобів, які швидко розподіляються між плазмою крові та іншими рідинами і тканинами організму. Динаміка концентрації лікарської речовини в крові при використанні однокамерною моделі представлена на рис. 2.
Дана модель передбачає, що будь-які зміни концентрації лікарського засобу в плазмі відображають зміни його змісту в тканинах. Розподіл препаратів в однокамерною моделі відбувається швидко, внаслідок чого швидко встановлюється стаціонарний стан, т. Е. Стійке динамічна рівновага між надходженням препарату в кров і виходом з неї. Однак багато лікарських речовин надходять в тканини і виходять з них дуже повільно. Крім того, згідно з однокамерною моделі швидкість виведення препарату з організму постійна і характеризується константою виведення, або елімінації (Кел). Ця константа служить для кількісної оцінки швидкості виведення препарату з організму і чисельно дорівнює тангенсу кута нахилу полулогарифмической кривої до осі абсцис.

схема 2
Зображення організму у вигляді однокамерною фармакокінетичною моделі:
Ка - константа абсорбції, Кeе - константа елімінації, -gt; - напрямок руху
молекул J1B

Однак швидкість зниження концентрації більшості лікарських засобів пропорційна їх концентрації. Тому кінетичні дані,

Мал. 2. Динаміка концентрації лікарської речовини в крові (однокамерна фармакокінетична модель):
а - внутрішньосудинне введення, б - позасудинний введення, К - концентрація лікарської речовини, t - час перебування речовини в організмі. Інші позначення див. На схемі 2
отримані при математичних розрахунках однокамерною моделі-для багатьох лікарських речовин не відповідають істині.
Більш адекватні дво- або трикамерні моделі. При цьому згідно з центральною (зазвичай меншу) камеру приймають плазму крові, складові її елементи і добре перфузованої органи (серце, легені, печінку, нирки, ендокринні залози) - за периферичну - погано перфузованої органи (м`язи, шкіра, жир) (схема 3) .
У цих камерах лікарський засіб розподіляється з різною швидкістю: швидко - в центральній і повільно - в периферичної, після чого частково виводиться.
схема 3
Зображення організму у вигляді двухкамерной фармакокінетичною моделі
Позначення см. В підписі до схеми 2

Наприклад, після внутрішньовенного введення лікарська речовина спочатку швидко розподіляється в центральній камері, в меншій мірі - в периферичної камері і частково починає виводитися з організму. В результаті концентрація його швидко падає. Цю фазу прийнято називати а-фазою, або фазою розподілу. Потім відбувається інтенсивне виведення лікарського засобу та його перехід з периферичної камери в центральну. Це так звана 3-фаза, або фаза виведення (рис. 3). У певний проміжок часу між цими фазами є рівновага.

Мал. 3. Динаміка концентрації лікарської речовини в крові (двокамерна фармакокінетична модель):
а - внутрішньовенне, в - позасудинний введеніе- 1-фаза абсорбції, 2 - фаза розподілу, 3 фаза виведення Л В- К - концентрація ЛB. На графіку «а» видно, що при внутрішньовенному введенні відсутня фаза всмоктування ЛB
Кінетика розподілу речовини в такій моделі характеризується трьома константами: константою швидкості виведення (Кел), константою елімінації з центральної в периферичну камеру, константою переходу з периферичної камери в центральну.
Виводиться з організму лікарська речовина тільки через центральну камеру, периферична служить додатковим резервуаром.
У фармакокінетичних дослідженнях зазначені моделі використовуються для, оцінки змін концентрації лікарського засобу в часі в специфічної камері, де проявляється бажаний терапевтичний ефект препарату.

Важливим фактором, що впливає на концентрацію сполук, є їх виведення з організму, або елімінація. Показником елімінації є кліренс (мл / хв). Загальний кліренс - це обсяг плазми або крові, з якого за одиницю часу даний лікарський засіб виводиться нирками, печінкою, легенями або трансформується в організмі. Оскільки основними шляхами виведення є нирки і печінку, то загальний кліренс є сумою ниркового і печінкового кліренсу. Під печінковим кліренсом мається на увазі метаболічний кліренс в печінці і виведення препарату з жовчю. Наприклад, нирковий кліренс циметидина становить близько 600 мл / хв, метаболічний в печінці - 200 і жовчний - 10 мл / хв, отже, загальний кліренс дорівнює 810 мл / хв. Інші шляхи виведення, або позапечінкові метаболізм, не мають істотного значення і при розрахунку загального кліренсу до уваги зазвичай не приймаються.
Основними фізіологічними факторами, що визначають кліренс, є функціональний стан печінки, обсяг припливу крові, швидкість печінкового кровотоку і функціональна здатність відповідних ферментів. Наприклад, кліренс лідокаїну, який інтенсивно метаболізується ферментами печінки, залежить перш за все від швидкості його доставки до печінки, т. Е. Від обсягу притікає крові, швидкості кровотоку. Тому при зниженні печінкового кровотоку в результаті застійної серцевої недостатності кліренс лідокаїну зменшується.
У той же час кліренс фенотиазинов залежить в основному від функціонального стану ферментів. Тому при ураженні гепатоцитів кліренс фенотиазинов різко знижується-природно, їх концентрація в крові при цьому значно зростає.
Для визначення кліренсу використовують формулу

де V d - обсяг розподілу, D - доза лікарського речовини, AUC - площа під кривою «концентрація - час», ТУ2 - період напіввиведення лікарського засобу.
У клінічних умовах кліренс служить для розрахунку дози, необхідної для підтримки рівноважної концентрації препарату в крові, т. Е. Підтримуючої дози: Dвод = Cl-Css, де Css - рівноважна концентрація (див. Нижче).
Обсяг розподілу лікарської речовини Vd - це гіпотетичний об`єм рідин організму, необхідний для рівномірного розподілу всієї кількості даної речовини в концентрації, рівній його концентрації в плазмі крові.
Обсяг розподілу залежить від різних чинників, фізико-хімічних властивостей препарату (молекулярна маса, рівень іонізації і полярності, розчинність в воді і жирах), які впливають на його проходження через мембрани- фізіологічних чинників - віку, статі, загальної кількості жирів в організмі. Наприклад, у літніх людей і немовлят обсяг розподілу знижений. Крім того, обсяг розподілу змінюється при деяких патологічних станах, особливо при захворюваннях печінки, нирок, серцево-судинної системи і т. Д.
У клінічній практиці обсяг розподілу служить для розрахунку навантажувальної дози препарату, необхідної для досягнення його необхідної концентрації в крові: D = VdC, де D - доза, Vd - об`єм розподілу і С - необхідна концентрація. Визначається обсяг розподілу за формулою
де D - вводиться доза, AUC - площа під кривою «концентрація - час».
Про виведення лікарських засобів з організму можна судити і по періоду напіввиведення (полуелімінаціі, напівіснування), який зазвичай визначають як час зниження концентрації препарату в крові на 50% введеної кількості препарату або виведення 50% біодоступного кількості препарату (рис. 4).

Мал. 4. Визначення періоду напіввиведення лікарського речовини:
К - концентрація ЛB
Практично за один період напіввиведення з організму виводиться 50% лікарського засобу, за два періоди - 75 і за три періоди - 90%. Період напіввиведення препарату є функцією обсягу розподілу і кліренсу:
Тоді Т1 2 не може служити точним показником виведення лікарського засобу. Наприклад, при серцевій недостатності об`єм розподілу лідокаїну зменшується в результаті його погане проникнення в тканини. Кліренс лідокаїну також зменшується за рахунок зниження ниркового кровотоку. В результаті T1 2 якщо і змінюється, то незначно. Тому при орієнтації режиму дозування лідокаїну на отримане значення T1 2 буде створюватися токсична концентрація препарату в крові. У зв`язку з цим оптимальним показником виведення лікарського засобу залишається кліренс, a Т1 2 служить головним чином для визначення проміжку часу, необхідного для досягнення рівноважної концентрації лікарського засобу в крові, а це зазвичай три - п`ять періодів напіввиведення препарату.
На практиці при розрахунку інтервалу часу до створення рівноважної концентрації лікарської речовини в крові слід орієнтуватися на Т1 / 2 цього препарату у даного хворого, а не на середнє значення T1 / 2. Це пов`язано з тим, що T1 / 2 варіює в широких межах при різних захворюваннях, залежить від віку. Наприклад, при призначенні лікарських засобів дітям слід враховувати, що у них Т1 2 препаратів, як правило, збільшений в порівнянні з дорослими людьми, і тому інтервал введення препарату повинен бути більше або дозування його слід зменшувати.
Рівноважна концентрація є такий стан, коли кількості абсорбується і введеного препарату рівні. В результаті концентрація лікарського засобу коливається в певних межах між максимальними і мінімальними значеннями концентрації препарату (рис. 5).
Саме при встановленні рівноважної концентрації проявляється в повному обсязі клінічний ефект препарату. Для досягнення рівноважної концентрації потрібно, як вказувалося вище, три - п`ять періодів напіввиведення. З цього випливає, що чим коротше період напіввиведення з`єднання, тим швидше досягається його рівноважна концентрація і тим виражено будуть її коливання. Наприклад, новокаїнамід має період напіввиведення близько 2-3 ч і його рівноважна концентрація характеризується великим розкидом значень при призначенні препарату через кожні 6 ч. Тому для попередження і зменшення зазначених коливань рівноважної концентрації в крові останнім часом все ширше використовуються препарати в такій лікарській формі, яка забезпечує уповільнене вивільнення препарату.

Мал. 5. Динаміка концентрації (К) ЛB в крові при його повторних введеннях
На практиці рівноважну концентрацію лікарського засобу можна обчислити по концентрації даного препарату після одноразового введення:

де t - інтервал часу від моменту введення препарату до взяття проби. Інші позначення див. Вище.
Якщо замість константи елімінації використовувати період напіввиведення, то рівняння набуває такого вигляду:

де F - біодоступністьпрепарату. Інші позначення див. Вище.
Наведена в цих рівняннях біодоступністьпрепарату також є важливим параметром фармакокінетики. Під цим терміном мається на увазі кількість препарату, що надходить в системну циркуляцію, по відношенню до його введеній дозі, а також швидкість цього процесу. Біодоступність лікарської речовини після внутрішньовенного введення завжди дорівнює 100%, однак при інших шляхах введення (внутрішньом`язово, пероральний і т. Д.) Вона в силу тих чи інших причин менше 100%. Тому на практиці біодоступність визначають за формулами
(При однакових дозах) і (При різних дозах),

де значення AUC і D даються для введення препарату у вену, AUC і D - для застосування внутрішньом`язово і всередину.
У зв`язку з особливою важливістю біодоступності для характеристики дії лікарського засобу доцільно розібрати цей процес більш докладно.