Прогресія і метастазування пухлини - загальна онкологія
Прогресія і регресія пухлин
Вчення про прогресії пухлин, сформульоване I. Foulds (1976), виявилося однією з найбільш глибоких концепцій, що розвиваються сучасної онкологією.
Прогресія - це якісні зміни властивостей пухлинної тканини, що призводять до збільшення різниці між нею і вихідної нормальної тканиною. Іншими словами, під прогресією, або розвитком пухлини, розуміють її біологічну трансформацію, основною ознакою якої є зростання автономності, т. Е. Нерегулируемости, пухлинного росту. В. С. Шапот (1973), проте, зазначає, що не можна говорити тільки про «глухоти» пухлинних клітин до регулюючих впливів. Реакція пухлини до них в цілому характеризується як збочена, але це може бути не тільки «глухота», а й надчутливість до стимулюючих або гальмують факторам.
Морфологічна будова. Основними ознаками прогресії є втрата пухлиною органотипових і гістотіпіческой будови і зниження диференціювання. Так, наприклад, високодиференційований залозистий рак має багато рис вихідної нормальної тканини слизової оболонки органу. В процесі прогресії знижується диференціювання пухлини, в результаті чого на підставі тільки мікроскопічного дослідження стає неможливо визначся органну приналежність аденокарциноми. У разі подальшого зростання анаплазии виявляється недиференційована пухлина, гістотіп якої вже не представляється можливим уточнити. Н. Т. Райхлин на підставі гістохімічних та електронно-мікроскопічних досліджень в динаміці встановив, що в ракових клітинах спостерігаються не спрощення і уніфікація, а процеси структурно-функціональної перебудови, що розвиваються в різних напрямках але законам професії - незалежно один від одного.
Швидкість зростання.
В експериментальній онкології при трансплантації пухлин нерідко відзначається збільшення швидкості росту пухлини в ході пассірованія. I. Foulds вважає, що прогресія незалежна від зростання. У більшості експериментальних досліджень все ж вдавалося знайти кореляцію між прогресією ракових клітин і швидкістю росту пухлини. Про загадкові зміни темпів зростання пухлин людини докладно писав Denoix (1960). Він уподібнював розвиток пухлини руху вгору по сходах, при якому періоди швидкого зростання перемежовуються з його уповільненням. I. Foulds вважає, що прогресія - це результат або безперервних, або стрибкоподібних змін. Він віддає перевагу гіпотезі стрибкоподібних змін, так як здаються безперервними зміни можуть складатися з дрібних нефіксіруемие стрибків.
Біохімічні і антигенні особливості. На початку свого розвитку в пухлини визначаються багато ферментні системи, специфічні для початкової нормальної тканини. В ході прогресії нерідко відзначається спрощення ферментного спектра пухлини. Зокрема, можлива втрата ферментів, без яких дерепрессіруются синтез ДНК і клітинний розподіл. Розвиток пухлини, втрата менш злоякісних клонів та ріст анапластичної, найбільш агресивної, її частини можуть супроводжуватися антигенними спрощенням пухлини, що має важливий вплив на Імунокомпетентності організму.
В останні роки велика увага звертається на цитогенетичні зміни в ході прогресії. Відзначається наростання відхилень кариотипа пухлинних клітин: зміна модального числа хромосом, їх структура. У клініці і експерименті продемонстровано ще одна властивість прогресії: варіабельність реакції пухлини на фактори, які пригнічують (або стимулюючі) пухлинний ріст. Так, багато гормонально-залежні пухлини на певних етапах свого розвитку реагують на гормони, регулюючі функції вихідних нормальних тканин-мішеней (рак молочної залози, тіла матки, передміхурової залози). В процесі прогресії нерідко відзначаються втрата пухлиною специфічних рецепторів естрогену і прогестерону і резистентність до гормонотерапії: гормонально-залежні пухлини стають незалежними. Втрата чутливості пухлини до хіміотерапевтичних препаратів або до променевої терапії, яка також є наслідком прогресії, представляє одну з найскладніших проблем лікарського лікування.
- Foulds постулював загальні закономірності прогресії: 1) принцип незалежної прогресії пухлин (синхронно виникли первинно-множинні пухлини в одному і тому ж організмі піддаються прогресії незалежно один від одного) - тим самим підкреслюється можливість різних шляхів прогресії пухлин навіть в уніфікованих умовах експериментального канцерогенезу на одній тварині - 2) принцип незалежності прогресії від зростання і поширення пухлини-прогресію не слід змішувати з ростом і метастазуванням, які можуть відбуватися без якісних змін властивостей ракових клітин 3) принцип незалежності прогресії окремих властивостей пухлини-так, наростання анаплазії пухлини не завжди супроводжується прискоренням її зростання або втратою чутливості до терапевтичних воздействіям- незалежність прогресії окремих ознак зумовлює неповторну індивідуальність поєднань різних факторів, що характеризують біологічні властивості пухлини (незалежність, швидкість росту, потенції до метастазування, цитологічна та гістологічна структура та ін.). I. Foulds вважав, що для цих ознак характерна не асоціація, а дисоціація. Цей принцип прогресії добре відомий клініцистам. Так, пухлина одного і того ж гістотіпа і органу може відрізнятися швидким зростанням, глибокої інвазією, але не давати метастазів, і, навпаки, є клінічні спостереження невеликих за обсягом, повільно зростаючих первинних пухлин з поверхневою інвазією в строму, але відрізняються великим метастазуванням. У клінічних умовах частіше вдається знайти зв`язок між окремими властивостями пухлини. Добре відомий факт, що зниження диференціювання корелює зі швидкістю зростання, інвазивність - з потенціями до метастазування. Це не суперечить концепції I. Foulds, що будова і розвиток пухлин визначаються великим числом незалежно варіюють ознак- 4) великий клінічний інтерес представляє концепція, згідно з якою прогресія слід по одному з альтернативних шляхів розвитку. Прямий шлях, на думку I. Foulds, - це малигнизация однієї або декількох стовбурових клітин, минаючи стадію передраку. Непрямий шлях полягає в малігнізації передракових станів. Зазначене положення знаходить численні клінічні підтвердження, що дозволяє зрозуміти неоднакові патогенетичні механізми виникнення пухлин одного органу. Так, наприклад, до 70% аденокарцином ендометрія виникають на тлі передракових станів слизової, в той час як близько 30% - «з місця в кар`єр», минаючи стадію предрака- 5) один з ознак розвитку полягає в тому, що прогресія може не закінчитися після смерті носія пухлини. Це давно відоме в експериментальній онкології властивість злоякісних клітин лежить в основі багаторічного пассірованія пухлинних штамів. Воно підкреслює автономний характер нескінченного пухлинного росту.
В останні роки вчення про морфологічну прогресії пухлини отримало розвиток в роботах Ю. Б. Вахтина і І. Н. Швембергера (1976). Автори розглядають пухлини як систему епігенетично розрізняються клітинних популяцій, чим пояснюється клональное походження поліморфних пухлин. У своїх дослідженнях І. Н. Швембергера (1976) звертає увагу на цитологічну гетерогенність пухлин, мінливу в ході прогресії, роль відбору в розвитку пухлин, здатність пухлинних клітин не тільки до втрати, а й до підвищення диференціювання. Описано кілька десятків морфологічно документованих клінічних спостережень спонтанної регресії нейробластом аж до утворення зрілих гангліозних клітин [Dyke С., Mulkey D., 1967]. При частковому підвищенні диференціювання нейробластома трансформується в гангліонейробластому- при тотальній - в доброякісну гангліонейрому. Ще в 1961 р W. Cole узагальнив клінічні дані, що стосуються 120 хворих з документованої регресією різних злоякісних пухлин. Серед них 25 хворих з гістологічно доведеною нейробластомою, 14 - гіпернефроми, 13 - хоріонепітеліоми, 10 - малігнізуватися меланомою, 9 - саркомою м`яких тканин, 7 - на рак сечового міхура, 6 - остеогенною саркомою. Решта 32 спостереження стосувалися різних локалізацій епітеліальних і неепітеліальних злоякісних пухлин.
В експерименті також були отримані докази можливості трансформації деяких пухлинних клітин в процесі пассірованія в клітини, позбавлені злоякісності і здійснюють нормальну цітодіфференціровку. В оглядах G. Pierce (1974), А. І. Сереброва (1975), П. А. Диба (1979) обговорюється можливість використання цих підходів не тільки для розуміння суті прогресії і регресії пухлин, але і для пошуків нових шляхів лікування шляхом регуляції діяльності клітинного генома з метою повернути пухлинну клітину на шлях нормального розвитку.
Біологічна сутність нормалізації пухлинних клітин залишається спірною. Можливо, що в більшості випадків індуковане підвищення диференціювання приводить врешті-решт до загибелі та відторгнення пухлинних клітин, в результаті чого залишається вихідна нормальна тканина. До останнього часу були відсутні прямі докази можливості нормалізації НЕ пухлини в цілому, а окремої пухлинної клітини. Положення принципово змінилося після публікації результатів класичних досліджень В. Mintz і К. Illmensee (1975), які довели можливість трансформації ембріокарціномних клітин в нормальні. Досліди полягали в ін`єкційних введенні ембріокарціномной клітини в порожнину бластоцісги, т. Е. В створенні генетичних хімераллофенних мишей. За допомогою біохімічних маркерів, а також порівняння забарвлення шерсті встановлено, що нащадки ембріокарціномних клітин входять до складу тканин аллофенних тварин. У подальших дослідах В. Mintz і К. Illmensee вдалося отримати потомство від аллофенних тварин, т. Е. Довести можливість освіти з ембріокарціномних клітин нормальних статевих клітин, здатних до оплодотворенію- іншими словами, отримати здорову миша з ракової клітини.
Здатність пухлини до регресії, а пухлинних клітин - до нормалізації представляється особливо цікавою для клінічної онкології, так як вона відкриває нові можливості терапії, направленою не на знищення пухлинної клітини, а на її нормалізацію [Сєрєбров А. І. 1975].
Прикладом такого нового підходу є застосування синтетичних прогестагенів перед операцією у хворих на рак ендометрія. У процесі лікування відбувається підвищення функціональної і структурної диференціювання пухлини, аж до нормалізації вихідної тканини у деяких хворих [Бохман Я. В., 1972]. Хоча таке лікування не вийшло зі стадії вивчення і в якості самостійного методу застосовується ще рідко, воно демонструє принципову можливість лікування раку.
