Фізичні та радіобіологічні основи променевої терапії злоякісних пухлин - загальна онкологія

В даний час не менше 70% онкологічних хворих потребують променевому лікуванні, яке може застосовуватися в якості самостійного або комбінованого методу, а також в комплексі з хіміотерапевтичними препаратами. При цьому приблизно для 40% хворих променева терапія служить методом вибору і застосовується як самостійне радикальне лікування. Головним завданням променевої терапії є підведення до пухлини необхідної для її регресії дози іонізуючого випромінювання при мінімальних ушкодженнях нормальних тканин, розташованих в зоні опромінюється вогнища, і мінімальної відповідної реакції найбільш радіочутливих систем і органів.
ТАБЛИЦЯ 29. Допустимі і граничні дози опромінення органів і тканин людини

Це завдання вирішується на базі науково обґрунтованого використання фізичних властивостей іонізуючих випромінювань, з урахуванням радиобиологических реакцій опромінюються малігнізованих і нормальних тканин і характеру течії і розвитку патологічного процесу, властивого конкретному онкологічному хворому.
Успіхи променевої терапії злоякісних пухлин за останні десятиліття в першу чергу пов`язані з впровадженням в клінічну практику нових радіотерапевтичних апаратів (потужних кобальтових установок, прискорювачів заряджених частинок), що генерують мегавольтної іонізуючі випромінювання. Ці випромінювання в поєднанні з новими, більш прогресивними технологіями опромінення, забезпечивши оптимальне співвідношення поглинених доз в пухлини і в навколишніх нормальних тканинах, дозволили значно поліпшити безпосередні та віддалені результати променевого лікування в порівнянні з кіловольтної рентгенотерапією [Kaplan Н., 1977]. Більш того, при деяких локалізаціях прискорювачі електронів дають кращі результати і в порівнянні з телекобальттерапіей [Hanks G. et al., 1985].

Подальше підвищення ефективності променевої терапії лежить на шляху технологічного забезпечення гарантії якості опромінення хворого, широкого впровадження досягнень радіобіології і нових знань в області онкології в радіологічну клініку.

Фізико-хімічний механізм дії іонізуючих випромінювань

 Променева терапія своєму розпорядженні великий набір електромагнітних (фотонних) і корпускулярних випромінювань. До електромагнітним відносяться рентгенівські промені низьких і середніх енергій, гальмівне випромінювання високих енергій, у-випромінювання радіоактивних елементів, а до корпускулярним - пучки елементарних ядерних частинок: заряджених (електрони, протони, дейтрони, а-частинки, негативні п-мезони, важкі іони) і нейтральних (нейтрони).
Для кожного виду випромінювання характерні певний розподіл енергії в речовині, свої особливості фізичного механізму взаємодії з речовиною. Тип взаємодії фотонів залежить від їх енергії. При низьких енергіях (5 - 50 кеВ) фотон в результаті зіткнення з орбітальним електроном атома середовища зникає. Невелика частина енергії фотона витрачається на виривання електрона з його оболонки, а інша - на надання йому кінетичної енергії. Утворений в результаті цього процесу, званого фотоефектом, електрон може, в свою чергу, викликати іонізацію оточуючих атомів. При більш високих енергіях фотонів (200 кеВ і вище) переважаючі значення отримує інший механізм - ефект Комптона, що характеризується некогеррентним розсіюванням фотона з утворенням електрона віддачі. При досить високій енергії у-квантів (більш 1,02 МеВ) поряд з фотоефектом і ефектом Комптона може відбуватися третій вид взаємодії їх з речовиною - освіту електронно-позитронного пар в кулонівському полі ядра атома або електрона.
Заряджені частинки мають меншу в порівнянні з фотонами проникаючу здатність. Найбільшого поширення з них в променевої терапії отримали швидкі електрони, проходження яких через речовину супроводжується наступними процесами взаємодії їх з атомами середовища: 1) пружне розсіяння і гальмування в кулонівському полі ядра-2) неупругое розсіювання на атомних електронах і збудження атомов- 3) ядерні реакції . Пружне розсіяння не змінює енергії первинного електрона, проте грає важливу роль в розширенні поперечних розмірів пучка в міру проходження через середу. Основними процесами, що приводять до втрати енергії електронів, є непружне розсіювання і збудження атомів, а також гальмування в поле ядра. В області енергій від 0,1 до 1,5 МеВ іонізаційні втрати енергії на одиницю довжини шляху (в г / см) прямопропорційні електронної площині середовища і обернено пропорційні квадрату швидкості частинки. Втрати на гальмівне випромінювання пропорційні порядковому номеру атомів середовища і кінетичної енергії електронів. У терапевтичному інтервалі енергії (5-г 40 МеВ) іонізація атомів середовища є переважаючим механізмом втрати енергії електронів.
На відміну від заряджених частинок нейтрони не несуть електричного заряду, що дозволяє їм безперешкодно проникати вглиб атомів. Тут, крім процесів розсіювання, які поділяються на пружні і непружні, мають місце процеси захоплення нейтронів ядрами атомів і розщеплення ядер. При цьому відбуваються ядерні реакції, що супроводжуються утворенням протонів, а-частинок, нейтронів або у-квантів. Іншими словами, при опроміненні нейтронами можливе протікання декількох процесів і поява різних видів іонізуючих випромінювань.
Крім довжини пробігу, іонізуючі випромінювання розрізняються просторовим розподілом викликаються ними актів іонізації. Енергію, втрачаємо зарядженою часткою на одиниці довжини її пробігу в речовині, називають лінійної передачею енергії (ЛПЕ). Залежно від значення ЛПЕ іонізуючі випромінювання ділять на рідко-і плотноіонізірующіе. До редкоіонізірующім випромінюванням прийнято відносити всі види випромінювань, мають ЛПЕ менше 10 кеВ / мкм (електромагнітні випромінювання, пучки швидких електронів), а до плотноіонізірующім - ті, для яких ЛПЕ перевищує цю величину (нейтрони, протони, дейтрони, а-частинки і важчі заряджені частинки).
Загальним для всіх видів іонізуючих випромінювань є найбільш ефективний з точки зору біологічної дії первинний процес у вигляді перенесення щодо великих кількостей енергії на радіочутливі біологічні структури - просторово пов`язані або розбещення чутливі до випромінювань ділянки ( «мішені»). Ця енергія передається електрично зарядженими (первинними, вторинними, легкими і важкими) частками в кількості, достатній, щоб принаймні звільняти повільні вторинні електрони, т. Е. Викликати процес іонізації. При цьому, якщо ланцюг подій починається з поглинання енергії випромінювання в досліджуваній біологічної системі, наприклад в молекулі ДНК або іншою спеціалізованою структурою, то це означає, що має місце пряма дія випромінювання. Однак первинні процеси поглинання енергії випромінювання можуть відбуватися в середовищі, що оточує пошкоджену молекулу. Це середовище може включати, наприклад, інші довколишні біомолекули. Поглинається ними енергія передається іншим молекулам за допомогою міжмолекулярних механізмів переносу енергії або ж при вивільненні диффундирующих радикалів, таких як атом водню, які потім взаємодіють з непошкодженими біологічними молекулами: у водному середовищі, наприклад, дія випромінювання обумовлено продуктами радіолізу води (радикалами водню, атомами водню або гідратованими електронами).
У цьому випадку мова йде про непряме, чи непрямому, дії іонізуючого випромінювання.
Важливо відзначити, що іонізуюче випромінювання прямо або побічно передає енергію (виконуючи, отже, фізико-хімічну роботу) в тих ділянках біологічного об`єкта, де вона поглинається. При цьому випромінювання може викликати одноразову іонізацію або групу близьких один до одного іонізації, одну молекулу активованої води або групу радикалів, дуже близько розташованих один від одного.
Таким чином, фізичний процес поглинання енергії в біосубстраті розширюється в фізико-хімічне поняття початкових радиобиологических подій [Ейдус Л. X., 1979].
Провідною радіаційно-хімічної реакцією є розрив хімічних зв`язків і виникнення вільних радикалів Н і ОН в результаті первинної іонізації води, що становить 2/3 маси людського тіла. Під дією активних радикалів відбувається окислення або відновлення молекул і утворення перекисних сполук. В результаті опромінення піддаються різним хімічним і (або) фізико-хімічних змін нуклеїнові кислоти і білки. Складні ланцюгові реакції відбуваються в нуклеопротеида, вуглеводах, ліпідах, які в кінцевому підсумку ведуть до функціональних і морфологічних змін клітинних і тканинних структур. Присутність кисню в опромінюється об`єкті сильно збільшує вихід багатьох радіаційно-хімічних реакцій. Органічні радикали, які утворюються при дії іонізуючого випромінювання на молекули ліпідів, нуклепротеідов, білків та інших речовин, а також радикали води відрізняються вираженою здатністю з`єднуватися з атомами кисню. Підвищена ефективність випромінювання в присутності кисню відома як «кисневий ефект».
Пряму і непряму дію випромінювання на біологічні молекули призводить до того, що у ссавців виникають різні радіобіологічні ефекти.

Дія випромінювань на клітини

В основі використання іонізуючих випромінювань для лікування злоякісних пухлин лежить їх шкідливу дію на клітини, що приводить їх до загибелі при відповідних поглинених дозах. Першим проявом променевого ушкодження клітини є наступає відразу після опромінення гальмування мітотичної активності. Ступінь затримки клітинного ділення залежить від дози і є оборотною реакцією. Після закінчення митотического блоку починають розмножуватися всі клітини, але в першу чергу нездатні до необмеженого розмноження, що проходять обмежене число поділок і потім гинуть. Така форма загибелі опромінених клітин носить назву митотической, або репродуктивної. Однак деякі клітини, зокрема малі лімфоцити або овоцити гинуть до вступу в мітоз в період між поділами (в інтеркінез), і тому ця форма інактивації клітин називається інтерфазної, або інтеркінетіческой. Для деяких пухлин, наприклад різних лімфом, така форма загибелі клітин є основним механізмом їх променевої регресії. Однак для більшості клітин соматичних тканин дорослих тварин і людини інтерфазна загибель реєструється тільки після опромінення при дозах в десятки грей [Ярмоненко С. П., 1984].

При дозах, зазвичай використовуються в променевій терапії (2 - 7 Гр), переважно має місце митотическая загибель клітин. Основною причиною цієї променевої інактивації клітин є пошкодження хромосом, що виникають під впливом опромінення, які легко виявляються на різних стадіях мітозу як так званих хромосомних перебудов (аберацій).
Розробка в 50-60-і роки кількісних методів визначення виживаності клітин ссавців in vitro і in vivo дозволила за допомогою кривих виживання виявити ряд процесів, що формують реакції клітин на опромінення, і таким чином зробити істотний крок до розуміння біологічних механізмів терапевтичної дії іонізуючих випромінювань. Криві виживання, відкладені в напівлогарифмічному масштабі (рис. 61), представляють фракцію вижили клітин як функцію дози і описуються розміром плеча (D9 і п) і нахилом (D0). Величина D0 служить показником радиочувствительности і визначається по кривій виживання як доза, при якій виживає 37% клітин від початкової кількості. Аналіз кривих доза - ефект показує, що виживання клітин визначається їх радиочувствительностью, критерієм якої служить величина D0. Однак досвід використання математичних моделей клітинної виживаності показав, що для клінічних цілей доза, необхідна для зменшення фракції виживання на 10% на прямолінійній ділянці кривої, часто більш відповідний критерій і представляється як D10 = 2,3D0 [Rubin Rh., Siemann D., 1983 ].
Величини n і особливо D9 характеризують розмір плеча по кривій виживання, яке визначає здатність клітин відновлювати життєздатність шляхом репарації сублетальлними поразок (СЛП) - основного процесу, що обумовлює ослаблення сумарного ефекту фракціонованого опромінення. Відновлення більшості клітин від СЛП найчастіше завершується повністю за 2-6 год і вичерпується після 3 - 5 Гр. При зменшенні репараторние здатності клітин, наприклад, при дії випромінювання з високою ЛПЕ, що створює нерепаріруемие подвійні розриви ДНК, або при опроміненні клітин в умовах повної аноксії, коли не виробляється енергія, необхідна для репарації, або, нарешті, при опроміненні клітин в момент поділу, коли репараторние системи не функціонують, величини п і D9 fe3K0 зменшуються: п - до 1, a - до 0 Гр Ярмоненко С. П. 1984]. Відсутність плеча на кривій виживання (рис. 61, крива А), як це має місце при впливі плотноіонізірующего випромінювання, свідчить про ингибировании процесів репарації. Саме цим пояснюється менша клітинна виживання для випромінювань з високою ЛПЕ.

61. Криві виживання клітин ссавців, підданих опроміненню випромінюваннями з високою ЛПЕ (А) і низькою ЛПЕ (В).

Крива А - описується рівнянням для одноударний компонента N / N0 = е - крива В - рівнянням для многомішенной моделі NjN0 = 1 - (1 - е ~ DlD °) n, де N - число тих, що вижили клітин із загального числа клітин N0- D - доза ізлученія- D0 - доза, при якій частка тих, що вижили клітин NjN0 = е-1 = 1 / 2,71 = 0,36- п - екстраполяційне число. Яке визначається як значення ординати в місці її перетину екстрапольовані прямолінійним ділянкою кривої: Dq - (квазіпороговая доза) - відповідає точці перетину екстраполювати прямолінійного ділянки кривої виживаності з прямою, паралельною осі абсцис, проведеної на рівні 100% виживання.
Крім репарації СЛП, клітини після однократного опромінення можуть репарирувати потенційно летальні ушкодження (ПЛП). Умови, сприятливі для репарації ПЛП, зазвичай характеризуються як «субоптимальних», бо при них клітина може існувати, але не може рости і ділитися. Репарація СЛП і ПЛП має місце в нормальних і пухлинних клітинах in vitro і in vivo. Відзначено зниження репарационной здатності в клітинах, які перебувають у важкій тривалій гіпоксії, а також мають низький рівень аденозинмонофосфата [Withers Н. et al., 1984]. Все це характерно для пухлинних клітин, тому накопичення пошкоджень в пухлини при фракціонованому опроміненні може бути більше, ніж в нормальних тканинах.
Найважливішим фактором, що впливає на реакцію клітин, а отже, і тканин на опромінення, є клітинне напруга кисню. При плотноіонізірующіх випромінюваннях рівень клітинної загибелі не залежить від ступеня оксигенації клітин під час опромінення на відміну від редкоіонізірующіх випромінювань. У останніх ефект прямо пов`язаний з клітинним напругою кисню, так що зі збільшенням концентрації кисню відносна радіочутливість зазвичай досягає плато, вже починаючи з парціального тиску кисню (Ро2) 20 - 30 мм рт. ст. Подальше збільшення концентрації кисню дає невеликий додатковий ефект. Криві клітинної виживаності, отримані при опроміненні радіацією з низькою ЛПЕ в оксигенований і повністю гіпоксичних умовах (відсутність кисню), показали, що доза, необхідна для отримання одного і того ж біологічного ефекту, при гіпоксії приблизно в 2 - 3 рази більше, ніж доза, необхідна для отримання того ж ефекту при опроміненні в умовах повної оксигенації. Отже, великі дози радіації необхідні, щоб вилікувати пухлини, що містять гіпоксично клітини.
Більшість пухлин тварин містять 10 - 20% гіпоксичних клітин, та за наявності доказів, що гіпоксично клітини, по крайней мере в деяких пухлинах людини, є головним лімітуючим фактором їх лікування при звичайної променевої терапії [Bush R. et al., 1978].
Розглядаючи дію радіації на клітини, не можна не згадати, що ступінь вираженості їх променевої реакції залежить від того, на якій стадії життєвого циклу клітини вироблено опромінення. Більшість проліферуючих клітин максимально чутливі до радіації протягом постсинтетическом стадії (G2) і мітозу (М) і в меншій мірі - в кінці стадії синтезу ДНК (S). Непроліферуючі Go-клітини зазвичай мають дуже низьку радиочувствительностью, але вони все-таки більш чутливі, ніж зрілі (диференційовані) клетки. Клітини G0 часто в тканини є стовбуровими клітинами з потенцією до проліферації, в той час як зрілі клітини зазвичай (але не завжди) втрачають цю здатність.

Біологічні процеси, що формують терапевтичний ефект випромінювання

Загальновідомо, що терапевтична дія іонізуючого випромінювання зазвичай досягається при фракціонованих (дрібних) або протрагованих (безперервних з низькою потужністю дози) курсах опромінення, так як тільки при таких режимах променевого лікування можна отримати виражену або повну регресію пухлини без загрожують життю хворого ушкоджень навколишніх нормальних тканин. В останні десятиліття Радіобіологічного дослідженнями вдалося ідентифікувати і зрозуміти ряд біологічних процесів, що протікають в клітинах і тканинах при фракціонованих і протрагованих опромінюваннях. Серед цих процесів виділяють 4 основних [Withers Н., 1975]:

<

Поділися в соц мережах:

Увага, тільки СЬОГОДНІ!