Фактори внутрішнього середовища організму і канцерогенез - загальна онкологія

У попередніх розділах обговорювалися головним чином молекулярні механізми канцерогенезу. Разом з тим істотну роль в реалізації многостадийного процесу розвитку пухлини грають і фактори мікрооточення ініційованої і трансформованої клітини і контролюючі це микроокружение регуляторні системи внутрішнього середовища організму, зокрема імунна і нейрогуморальна.
Цим питанням спеціально присвячений ряд глав керівництва.
На рис. 9 представлена інтегральна схема канцерогенезу, що відображає події, що відбуваються при малігнізації на різних рівнях організації: субклітинному, клітинному, тканинному і організмовому.

Проліферативна активність ТКАНЕЙ ТА ЇЇ РЕГУЛЮВАННЯ

Проліферативна активність тканини - один з провідних чинників, що визначають її чутливість до малігнізуються дії канцерогенів. На користь цього положення переконливо свідчать результати численних експериментів, в яких індукція проліферації приводила до посилення канцерогенезу в тканини-мішені. Так, введення НММ або 1,2-диметилгидразина щурам, які зазнали часткової гепатектомії, призводить до виникнення пухлини печінки, тоді як у інтактних тварин при впливі цих канцерогенів новоутворення цієї локалізації не виникають. Неспецифічна індукція проліферативної активності в кишковому епітелії, що досягається накладенням кисетного шва, значно посилювала канцерогенез, індукований ДМГ, причому, як правило, пухлини розвивалися в області шва.

9. Інтегральна схема канцерогенезу.

Відео: Внутрішнє життя клітини

При впливі іонізуючої радіації пухлини виникали значно частіше в тканинах з штучно викликане пролиферацией (часткова гепатектомії, гемінефректомія, переломи кісток).
Таким чином, реплікація містить активоване протоонкоген ДНК, яка відбувається під час ділення клітини, є необхідним етапом ініціації канцерогенезу, а наступні ділення під впливом проліферативних стимулів (як ендогенних, так і екзогенних) забезпечують розвиток пухлинного клону і, в кінцевому рахунку, злоякісної пухлини.
Слід нагадати, що в дорослому організмі швидкість освіти і втрати клітин тонко збалансована. Це, мабуть, визначає сталість маси органів і тканин. У криптах кишкового епітелію темп поділу стовбурових клітин високий, чому відповідає невисока тривалість життя диференційованих клітин кишкового епітелію. У печінці ж, де нормальний темп поділу дуже низький, диференційовані клітини живуть порівняно довго. У регуляції проліферативної активності беруть участь різні фактори, серед яких провідне значення мають фактори росту, Соматомедин, поліаміни, кейлони і деякі гормони (гормон росту, інсулін, естрогени, глюкокортикоїди) [Окулов В. Б., 1981- Гельштейн В. І., 1981].
Канцерогенні агенти надають не тільки безпосередній вплив на клітину, викликаючи в ній стійке зміна генотипу, але й опосередковане, створюючи в організмі умови, що сприяють її виживанню. Показано, що ще до появи виявленої пухлини, в перші години і дні після впливу канцерогену, в організмі розвиваються глибокі зрушення, що забезпечують, в кінцевому рахунку, енергетичні і пластичні потреби процесу перетворення ініційованої клітини в злоякісну пухлину.

Серед цих зрушень насамперед слід згадати порушення вуглеводного і жирового обміну, змін рівня біогенних амінів в гіпоталамусі, що позначаються, серед іншого, на гормональної регуляції проліферації, зміни імунітету [Дильман В. М., 1983 Анісімов В. Н., 1987].
Такі канцерогени, як 3-метилхолантрен, ДМБА, ДМНА, Дена, НММ, ДМГ, пестицид ДДТ, загальне рентгенівське опромінення, викликають у щурів підвищення порога чутливості гіпоталамуса до пригнічення естрогенами. У механізмі цього ефекту канцерогенів може лежати їх здатність істотно модифікувати рівень і співвідношення біогенних амінів в гіпоталамусі щурів. Деякі з них діють переважно на норадренергічну і дофамінергічні структури (ДМБА, ДМГ, НММ), тоді як інші - на серотонінергічні (3-метилхолантрен). Є непрямі докази впливу 2-ААФ і ЕНМ на активність моноаміноксидази. Істотне зниження рівня катехоламінів і серотоніну в гіпоталамусі розвивається у віддалені терміни після впливу іонізуючої радіації. Механізм дії канцерогенних агентів на поріг чутливості гіпоталамуса до стероїдних гормонів може включати також і їх ефект на рецептори. У тварин, які зазнали впливу хімічних і променевих канцерогенів, спостерігаються досить істотні порушення функції гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової системи.
На різних моделях канцерогенезу встановлено, що у щурів ще до розвитку новоутворень підвищується толерантність до вуглеводів, порушується регуляція секреції інсуліну і соматомедина, в ряді випадків підвищується рівень холестерину і тригліцеридів у крові.

протипухлинного імунітету

Розвиток пухлини з ініційованої, а потім трансформованої клітини відбувається на тлі досить інтенсивного і дуже жорсткого контролю системи протипухлинного захисту. У цій системі важливе місце, поряд з один ними факторами, займають імунний нагляд (специфічний протипухлинний ефект) і природна резистентність. У реалізації стадії промоції та прогресії канцерогенезу досить істотна роль належить нейроендокринної системі, що здійснює, в кінцевому рахунку, регуляцію проліферації пухлинних клітин і метаболічна забезпечення їх зростання.
З відкриттям специфічних протипухлинних антигенів на початку 50-х років і в наступні майже 20 років специфічний протипухлинний імунітет став розглядатися як основна (якщо не єдина) форма захисної реакції організму на пухлину. Ця точка зору отримала свій розвиток в концепції імунного нагляду [Burnet F., 1970]. Основні аргументи на користь протипухлинної функції імунного нагляду зводяться до наступного:

1. переважна більшість пухлинних клітин має на своїй поверхні антигени, які розпізнаються імунною системою господаря;
2. розпізнавання змінених поверхневих клітинних компонентів веде до мобілізації імунних ефекторних механізмів, які в певних умовах елімінує пухлинні клітини або тривалий час стримують їх зростання;
3. всі відомі імунодепресанти сприяють розвитку злоякісних новоутворень (так, ефективна імунодепресія у хворих при трансплантації нирки супроводжується збільшенням частоти злоякісних пухлин приблизно в 10-100 разів);
4. у хворих з первинними імунодефіцитами підвищена в 100-1000 разів ймовірність розвитку злоякісних пухлин;
5. індукція імунної недостатності (тімектомія, спленектомія) сприяє почастішання виникнення новоутворень, особливо при інокуляції опухолеродних вірусів або трансплантації пухлинних клітин;
6. всі хімічні канцерогени пригнічують імунну реактивність;
7. прогресивний пухлинний ріст супроводжується зниженням імунної реактивності в результаті пригнічення Т-і В-систем лімфоцитів;
8. при деяких формах раку латентний період збігається з виникненням імунної недостатності;
9. виникнення первинного раку одного виду сприяє виникненню первинної пухлини іншого виду;
10. шляхом активної або пасивної імунізації можна домогтися створення специфічної протипухлинної резистентності;
11. при старінні, коли розвивається вторинна імунна недостатність, рак виникає значно частіше, ніж у молодих особин.

Однак ще в 60-і роки висловлювалося припущення про те, що імунний нагляд навряд чи є єдиним виникають в еволюції механізмом захисту opганізма від потенційно злоякісних клітин. Більшість спонтанних пухлин тварин (і, можливо, людини), як згодом стало очевидно, не містить строго специфічних пухлинних антигенів [Old L., 1981].
У літературі є повідомлення про те, що імунодефіцит не завжди збільшує ризик розвитку пухлин. Збільшення частоти пухлин у людей, які зазнали впливу імунодепресантів, обмежена деякими типами неоплазии (аденокарциноми легені, первинні пухлини печінки і жовчних проток, рак сечового міхура, щитовидної залози, саркоми м`яких тканин, лімфоми, лейкози і, можливо, пухлини шийки матки), тоді як немає аналогічних доказів щодо раку шлунка, товстої кишки, молочної залози і бронхів [Doll R .. 1978]. В даний час провідне значення в імунній розпізнаванні і відторгнення злоякісних клітин надають системі неспецифічної протипухлинної резистентності [Дейчман І. Г., 1984].
Поняття про систему природної протипухлинної резистентності є широким і недостатньо чітко сформульованим. Особливостями цієї системи захисту організму від пухлин, на відміну від специфічного протипухлинного імунітету, є:

1. імунний неспецифічний характер розпізнавання пухлинних клітин;
2. готовність до негайної реакції, яка потребує попередньої імунізації ( «спонтанна» цитотоксичность);
3. здатність до неспецифічної активації;
4. відсутність «імунної пам`яті».

Важливою перевагою цієї системи захисту організму є те, що її розпізнає здатність дуже велика - вона «дізнається» присутність в організмі навіть поодиноких пухлинних клітин. У той же час для специфічного розпізнавання Т-лімфоцитами пухлинних клітин, які мають специфічні Трансплантаційні пухлинні антигени, поріг чутливості лежить вище 105 клітин.
У реакцію системи природної резистентності до пухлинних клітин залучаються головним чином активовані макрофаги, природні кілери, природні цитостатические клітини, нейтрофіли, природні антитіла і ряд гуморальних факторів (в тому числі фактор некрозу пухлини, інтерферон і ряд продукуються Т-лімфоцитами інтерлейкінів), що регулюють і лизирующие клітини-мішені. Важливо підкреслити, що при нормальному функціонуванні систем специфічного і неспецифічного протипухлинного імунітету ймовірність виживання одиничних трансформованих клітин in vivo дуже невисока. Вона підвищується при деяких вроджених імунодефіцитних захворюваннях, пов`язаних з порушенням функції ефекторів природної резистентності, впливом імунодепресивних засобів і при старінні.

Таким чином, наявні дані свідчать про глибокі зрушення в різних ланках нейроендокринної та імунної систем, що розвиваються під впливом різних агентів на ранніх етапах канцерогенезу і сприяють реалізації стадії промоції канцерогенезу. Як це було показано на різних експериментальних моделях, нормалізація деяких із зазначених зрушень, наприклад за допомогою імуномодуляторів тималіну і егшталаміна, антидіабетичних бігуанідів (фенформина і буформіна), нейротропних препаратів дифенина і ДОФА і деяких інших, застосованих безпосередньо після впливу канцерогену або одночасно з ним, істотно гальмує індукований канцерогенез, а також розвиток спонтанних новоутворень [Анісімов В. Н., 1987].
У цьому розділі коротко розглянуті молекулярні механізми, що зумовлюють канцерогенну дію різних сполук, поширених в оточенні людини. В результаті взаємодії канцерогенів і організму простежується наступна ланцюг подій, що закінчуються виникненням злоякісних новоутворень.
Переважна більшість канцерогенних речовин, потрапляючи в організм, спонтанно або ж під впливом ферментних систем утворює електрофільні метаболіти, які ковалентно зв`язуються з нуклеофільними центрами компонентів клітини, в тому числі і інформаційних макромолекул. В результаті такої взаємодії в останніх утворюються комплекси нуклеїнових підстав і електрофільних метаболітів канцерогенів - аддукти нуклеїнових кислот. Структура аддуктов залежить від особливостей будови канцерогенного метаболіти і від локалізації атомів в нуклеїнових підставах, що вступили з ними в реакцію. Частина аддуктов може мати інші комплементарні властивості, ніж відповідне нуклеїнове підставу. У тому випадку, якщо ферменти видалять аддукт з ДНК, в результаті її реплікації можуть статися мутації: або точкові, що характерно для аддуктов з кінцевими метаболітами простих алкилірующих канцерогенів, або типу зсуву рамки зчитування або внаслідок порушення конформації ДНК при утворенні аддуктов з кінцевими метаболітами канцерогенних агентів більш складної будови. Наслідком мутацій, розташованих в кодують або регуляторних ділянках генома клітини-мішені, може з`явитися спотворення функції окремих кодонів генів, що викличе істотне зміна амінокислотних послідовностей білків, їх структури і функції. Найсуттєвішими щодо ініціації канцерогенезу є мутації в певних кодонах локусів протоонкогенов, так як це може викликати їх функціонування в якості онкогенов. Експресія онкогенов призводить до появи онкобелков, специфічно взаємодіють з внутрішньоклітинними мішенями. Це викликає запуск каскаду молекулярних процесів, що призводять до злоякісної трансформації клітин. Мішенями дії онкобелков можуть бути, з одного боку, рецептори клітинних мембран, ефектори мітогенних сигналів, а також ядерні білки, що регулюють транскрипцію клітинної ДНК. З іншого боку, онкобелкі самі можуть імітувати мітогенний сигнал, забезпечуючи ініційованої клітці автономне розподіл без участі факторів росту.
Процес перетворення нормальної клітини в ракову багатостадійний як на молекулярному рівні, так і на рівні фенотипу клітини. Цей процес контролюється не одним онкогеном, а цілим каскадом онкогенов, що діють кооперативно. Очевидно, кооперація функцій онкобелков дозволяє популяції трансформованих клітин протистояти захисним системам організму.
Канцерогени не тільки викликають стійкі зміни генотипу клітини, але і надають багатоаспектний вплив на тканинному, органному і організмовому рівнях, створюючи в ряді випадків умови, які дають змогу виживати трансформованої клітини, а також подальшого зростання і професії новоутворень. Ці умови виникають в результаті глибоких порушень функції нейроендокринної та імунної систем. Деякі з таких зрушень можуть варіювати в залежності від особливостей канцерогенних агентів, що може бути обумовлено, зокрема, відмінностями в їх фармакологічні властивості. Найбільш загальними реакціями на канцерогенний вплив, істотними для виникнення і розвитку пухлини, є зміни в рівні і співвідношенні біогенних амінів в ЦНС, зокрема в гіпоталамусі, що позначаються, серед іншого, на гормонально опосередкованому посилення клітинної проліферації, а також порушення вуглеводного і жирового обміну, зміни функції різних ланок імунної системи.
Слід підкреслити, що багато із зазначених вище ланок канцерогенезу є гіпотетичними, а існування інших строго доведено лише стосовно деяких моделей пухлинного росту. Тому спроби надавати окремим фактам, отриманим при вивченні дії того чи іншого канцерогенного агента, характер загальних закономірностей багато в чому є необґрунтованими.
Очевидно, що подальший розвиток експериментальної і теоретичної онкології дозволить встановити як загальні механізми канцерогенезу, властиві всім агентам, так і особливості, властиві ефекту лише окремих канцерогенів. Тому цілком ймовірно, що деякі з розглянутих в цьому розділі змін до клітині і організмі, пов`язані з дією канцерогенів, можуть не мати прямого відношення до канцерогенезу.