Модифікують чинники канцерогенезу - загальна онкологія
Сучасне поняття про що модифікують факторах канцерогенезу склалося порівняно недавно. Воно узагальнило виникли значно раніше поняття про коканцерогеннимі і антиканцерогенних факторах, а також відомі давно факти впливу на виникнення і розвиток пухлин характеру дієти, залежно частоти пухлин від наявності або відсутності надлишкової маси тіла і т. Д.
Поняття модифікуючих факторів включає в себе будь-які дії, стану, властивості і особливості, здатні надавати якісне або кількісне вплив на реалізацію бластомогенних ефекту специфічних канцерогенних агентів. Воно ширше, ніж просте об`єднання явищ антіканцерогенеза і коканцерогенеза в тому вигляді, в якому вони були сприйняті раніше. Так, коканцерогеннимі вважаються такі сполуки, які самі по собі не мають канцерогенні властивості, але здатні посилювати бластомогенних дію канцерогенних речовин. Тим часом до модифицирующим факторів, що підсилює бластомогенних ефект даного канцерогену, відносяться і впливу інших канцерогенних агентів, якщо вони тим чи іншим шляхом підсилюють його дію [Боговскій П. А., 1977- Джиоєва Ф. К., Плісс Г. Б., 1984 - Berenblum J., 1956- IARC, 1983]. Так само можна вважати модифицирующим антиканцерогенну дію вплив слабкого канцерогену, якщо воно знижує ефект дії сильного канцерогену внаслідок, наприклад, конкуренції за мішені дії або будь-яким іншим шляхом.
Наведене вище визначення поняття модифікуючих факторів включає в себе вплив на процес канцерогенезу не тільки зовнішніх по відношенню до організму агентів, але також і факторів, обумовлених станом і особливостями самого організму, генетичним фоном і т. П. У цьому розділі ми розглядаємо, однак, лише модифікують чинники канцерогенезу, що надходять в організм або впливають на нього з навколишнього середовища. Модифікуючу ж дію на канцерогенез, обумовлене самим організмом, буде розглянуто в інших розділах.
Модифікуючу дію на виникнення пухлин, що викликаються хімічними канцерогенами, можуть надавати чинники, що впливають на процеси метаболізму канцерогенних сполук (проникнення канцерогенів в організм або їх ендогенне утворення, розподіл канцерогенів в організмі, метаболічну активацію, інактивацію та виведення канцерогенів з організму) - взаємодія канцерогенів зі спадковими і регуляторними структурами клітини (нуклеїновими кислотами і білками) - порушення і відновлення будови та функції цих структур (наприклад, на пошкодження і репарацію ДНК) - процеси проліферації і диференціювання клітин в тканинах-мішенях- нейрогуморальний і імунобіологічний статус організму.
Багато робіт, особливо минулих років, присвячено дослідженню чинників, що впливають на всмоктування канцерогенних речовин через прикордонні тканини, їх накопичення в різних органах і тканинах. Так, раніше було показано, що канцерогенна активність ПАУ помітно зростає при розчиненні їх у трікапрілене, вазеліні або в н-додекане. Стимулюючий вплив на канцерогенез в шкірі, індукований у мишей за допомогою бластомогенних ПАУ, надавали поверхнево-активні речовини, зокрема твіни, що володіють високими гідрофільними властивостями і підвищують проникність клітинних мембран.
Інтерес до ролі розчинників в проникненні канцерогенів в організм набуває велике практичне значення при вивченні проблеми професійного раку, так як розчинниками канцерогенів можуть бути мастила, лаки та інші технічні рідини, широко використовувані у виробництві.
Бластомогенних активність ПАУ істотно зростала під впливом факторів, що збільшують їх кумуляцію в органах і тканинах. Роль депонування канцерогенних речовин як модифікуючий канцерогенез фактора особливо наочно видно в дослідах по індукції пухлин легенів канцерогенним ПАВ. Спроби ряду дослідників викликати рак легенів у лабораторних тварин за допомогою канцерогенних ПАВ тривалий час залишалися безуспішними. Лише спільне введення в легені щурів ДМБА і туші призвело до появи пухлин цієї локалізації. Туш в даному випадку грала роль типового модифицирующего канцерогенез фактора. Конкретний механізм її дії, мабуть, було таке. Частинки туші адсорбувати канцероген. У той же час вони, ймовірно, важче віддалялися з легких в процесі їх самоочищення, ніж чистий ДМБА. В результаті цією канцероген більш тривалий час затримувався в легких, що створювало більш сприятливі умови для виникнення пухлин. Існує думка, що модифікують факторами процесу виникнення пухлин легенів можуть служити вдихувані з повітрям SCb, формалін, фенол, детергенти. Ефект депонування канцерогену може проявлятися і при індукції пухлин інших локалізацій.
Відомо, що канцерогенні сполуки не тільки можуть надходити в організм з навколишнього середовища, але іноді вони виникають і в самому організмі. Найбільш типовими в цьому відношенні є НС, які досить легко синтезуються з попередників в організмі, мабуть, в шлунково-кишковому тракті. Як на саму можливість такою ендогенного синтезу НС, так і на вихід канцерогенів при цій реакції можуть впливати багато факторів: pH шлункового соку, присутність у вмісті шлунка інгібіторів або каталізаторів процесу. Попередники НС надходять в організм найчастіше з їжею. У їжі можуть бути присутніми і інгібітори і стимулятори. Є також і певна ймовірність присутності в кишечнику нітрозірующего бактерій, які також можуть впливати на ендогенний синтез НС. Роль бактерій може також полягати в тому, що вони збільшують вміст в організмі одного з попередників НС, наприклад нітритів, шляхом відновлення нітратів. Це призведе до збільшення синтезу і самих НС [IARC, 1976]. Таким чином, в цьому випадку модифікуючу дію на канцерогенез реалізується на етапі освіти в організмі канцерогенних сполук. Ендогенно можуть виникати і інші хімічні речовини, які при певних умовах надають канцерогенну дію. До них можна віднести деякі метаболіти триптофану і тирозину, а також стероїдні гормони [Шабад Л. М., 1969]. Екзогенні фактори, що впливають на кількість цих сполук, що утворюються в організмі, також можна віднести до модифицирующим факторів канцерогенезу такого типу дії.
Мабуть, найбільш значну роль в реалізації бластомогенних ефекту хімічних канцерогенів грають модифікують чинники, що впливають на процеси метаболічних перетворень канцерогенних сполук в організмі. Справа в тому, що практично всі хімічні канцерогени є сторонні для організму сполуки і піддаються в ньому процесу неспецифічної метаболічної детоксикації. Переважна більшість метаболічних перетворень чужорідних сполук в організмі здійснюється системою печінкових ферментів і деяких інших органів. Ці системи легко піддаються впливу різних зовнішніх факторів, в першу чергу хімічних сполук, які надають на них як інгібуючу, так і стимулюючу дію. В принципі слід було очікувати, що такі впливу, втручаючись в процеси метаболічних перетворень канцерогенних речовин, повинні впливати і на їх бластомогенних ефект, і тому відповідні агенти відносяться до модифицирующим факторів канцерогенезу. Це підтверджується експериментально.
Відомо, що активність мікросомальних оксидаз знижують такі агенти: печінкові отрути (тетрахлорид вуглецю і етіоніном), ряд чужорідних сполук і ліків (окис вуглецю, SKF-525A, аміноацетонітріл, 7,8-бензнафтофлавон, кумарин, дисульфірам, циклогексил амід та ін.) . У ряді робіт вивчався вплив інгібіторів мікросомальних оксидаз на бластомогенних ефект канцерогенних сполук. Введення тетрахлорида вуглецю в дозах, що пригнічують метаболічну функцію печінки, запобігало виникненню пухлин сечового міхура у собак під дією 2-нафтиламина [Мартиненко А. Г. та ін., 1973] і знижувало частоту виникнення аденом легких, індукованих у мишей уретаном [Джиоєва Ф. К., 1983]. Однак в ряді досліджень тетрахлорид вуглецю стимулював виникнення гепатит у тварин під впливом 2-ААФ, НДЕА, НДМА і азобарвників. У той же час інші інгібітори мікросомального окислення гальмували гепатоканцерогенез. Наприклад, аміноацетонітріл, дібенамін, а-нафтілізоціанат і хлорамфенікол послаблювали канцерогенну дію на печінку відповідно НДМА, НДЕА, етіоніном, 2-ААФ і ДАБ [Баланскі Р. М., 1978- Джиоєва Ф. К., Плісс Г. Б., 1984 - Wattenberg L., 1980]. Дісульфірам, захищаючи печінку тварин від канцерогенної дії НДМА і НДЕА, одночасно стимулював індукцію пухлин параназальних синусів (НДМА) і стравоходу (НДЕА).
Відома велика кількість стимуляторів активності мікросомальних ферментних систем. До них відносяться багато лікарських з`єднання (барбітурати, похідні фенотіазину, глутетимід, толбутамід, фенілбутазон, амінопірину, стероїдні гормони, АКТГ), інсектициди (ДДТ, гексахлорциклогексан, поліхлоровані біфеніли), похідні бензафлавона (5,6-бензафлавон, рутин), ПАУ, судан-3, уретан і ін. Активність мікросомальних ферментних систем зростає також при високому вмісті в їжі білків і жирів або з інших причин [Арчаков А. І., 1975: Кобляков В. А., Коляда А. Б., 1986].
Вплив стимуляторів активності мікросомальних ферментних систем на канцерогенез вивчалося в багатьох експериментально-онкологічних дослідженнях. Спектр їх модифікує канцерогенез дії виявився в принципі тим же, що і у інгібіторів цих систем: в залежності від характеру стимулятора, виду пухлин і умов проведення експерименту стимулятори виявилися здатними гальмувати пухлинний процес, підвищувати «вихід» пухлин або взагалі не впливати на бластомогенних ефект. Однак якщо гальмує і стимулюючу дію на канцерогенез інгібіторів ферментних систем виявлялося приблизно однаково часто, то стимулятори цих систем лише в окремих випадках підвищували бластомогенних ефект канцерогенів. У переважній же більшості випадків вони гальмували або не впливали на пухлинний процес.
Таким чином, як інгібітори, так і стимулятори ферментних систем організму, детоксицирующих чужорідні для нього з`єднання, є модифікують канцерогенез факторами широкого спектру дії. Як інгібітори, так і стимулятори можуть і гальмувати, і стимулювати пухлинний процес, а також не чинити на нього ніякого помітного дії. Така неоднозначність дії модифікуючих факторів даного типу на бластомогенних ефект, мабуть, пов`язана з багатьма обставинами.
Відомо, що метаболізм канцерогенів нерідко протікає кількома різними шляхами з утворенням різних проміжних і кінцевих продуктів. Дія модифікуючих факторів може привести до значного зсуву в бік того чи іншого шляху метаболізму. Від того ж, який шлях метаболізму переважає в конкретному організмі, дуже сильно залежить бластомогенних ефект канцерогену. Важливе значення має те, що, за сучасними уявленнями, переважна більшість хімічних канцерогенних сполук насправді є лише проканцерогенов. Щирими ж канцерогенами є лише продукти їх метаболізму, причому не кінцеві, а проміжні, що мають до того ж відносно короткий час життя. Це створює особливо сприятливі умови для впливу на канцерогенез модифікуючих факторів, що роблять свою дію на шляху метаболізму канцерогенних речовин.
Біологічна спрямованість процесу метаболічної детоксикації чужорідних речовин зводиться до полегшення виведення їх з організму. Дуже часто цей процес протікає через освіту кон`югатів канцерогенних речовин (або продуктів їх метаболізму) з кислотами - глюкуроновою, сірчаною, оцтовою, вільними амінокислотами - і деякими іншими сполуками. Такі кон`югати легше виводяться з організму, ніж вихідні канцерогени або їх метаболіти. У той же час відома можливість присутності в організмі ферментів, під впливом яких такі кон`югати розпадаються. Наприклад, в сечовому міхурі і кишечнику присутній фермент (в-глюкуронідаза, під дією якої розпадаються кон`югати канцерогенів (їх метаболітів) з глюкуроновою кислотою. Агенти, що впливають на процеси утворення і розпаду кон`югатів канцерогенних речовин, є одним з видів модифікуючих факторів канцерогенезу.
На думку багатьох авторів, одним з важливих типів модифікуючих факторів канцерогенезу є агенти, котрі вступають у взаємодію з канцерогенними сполуками і тим самим виключають їх з ланцюжка процесів, що ведуть до малігнізації клітин. Такими агентами можуть служити з`єднання, що містять SH-зв`язку, а також інгібітори метаболізму сірки. Прикладом дії на канцерогенез за таким механізмом може служити зниження «виходу» пухлин, що викликаються ПАУ, при нанесенні на шкіру спільно з канцерогеном 2,3-дімеркаптопрон-1-ол. Існує точка зору про важливу роль в процесі канцерогенезу електрофільних метаболітів канцерогенних сполук. Відповідно до цього модифікуючу дію на канцерогенез має надавати поява в організмі нуклеофільних з`єднань, здатних конкурувати з нуклеофільними центрами клітин за електрофільні метаболіти канцерогенів. Зокрема, досить велика увага приділяється впливу на хімічної канцерогенез нуклеофільних пуринових і піримідинових основ ДНК і РНК.
В сучасної теоретичної онкології велике значення надається високим донорно-акцепторні електронних властивостях канцерогенних сполук та їх метаболітів і їх здатності легко переходити в вільнорадикальні стани в окисно-відновних системах клітини. Важливим якістю канцерогенів є також їх здатність призводити до утворення вільних радикалів в самих біологічних субстратах, інтенсифікувати процеси перекисного окислення, зокрема в ліпідах, придушувати антиокислювальну активність тканин. Саме ці їх властивості відкривають широкі перспективи впливу канцерогенів на багато тонких і лабільні процеси, що протікають в клітині. Дослідження в цьому напрямку привели до появи концепції про важливу роль в пухлинному процесі вільнорадикальних реакцій і про можливість профілактика раку гальмуванням цих реакцій за допомогою різного роду актіоксідантов [Емануель Н. М., 1974]. У зв`язку з цим було досліджено дію на пухлинний процес великого числа антиоксидантів синтетичного і природного походження. У порядку пошуку засобів захисту організму від бластомогенних дії хімічних канцерогенів було досліджено дію агентів (антиоксидантів), які повинні здійснювати власне антиоксидантну, антирадикальну або антиперекисного захист. Серед природних біоантіоксідантов вивчено вплив каротину, вітамінів А, Е, С, тироксину, деяких гормонів. Серед синтетичних антиоксидантів на особливу увагу заслуговують бутилокситолуол і бутілоксіанізол. Багато уваги приділяється селену, чинному, мабуть, в якості антиперекисного агента. Результати цих робіт можна вважати в принципі підтверджують вихідну концепцію [Лю Б. Н., Єфімов М. А., 1976]. Можна вважати, отже, актіоксіданти типовими модифікують факторами канцерогенезу. Однак у багатьох випадках результати цих експериментів були суперечливими і різноспрямованими. Очевидно, в цих випадках виявлялося дію і інших модифікуючих факторів, крім модифицирующего впливу самих антиоксидантів.
Модифікують канцерогенез факторами є і ті зовнішні агенти, які, впливаючи так чи інакше на організм, змінюють його сприйнятливість до бластомогенних дії вступають з ним в контакт канцерогенних речовин. Наприклад, відомо, що сприйнятливі до канцерогенному дії лише проліферуючі клітини. Покояться ж клітини не піддаються неопластической трансформації. Вплив на тканини зовнішніх факторів, що збільшують їх проліферацію, надає також і модифікуючу дію на канцерогенез.
Зовнішніми модифікують факторами канцерогенезу є також впливу, що впливають на імунологічний статус організму, на репарацію ДНК і т. Д.
Заслуговує на увагу те, що в якості модифікуючих канцерогенез факторів досить часто виступають і хімічні канцерогенні сполуки. Так, канцерогенні ПАУ, такі як 20-метилхолантрен, БП, дибензил (а) антрацен, були використані у багатьох експериментальних дослідженнях в якості стимуляторів мікросомальних ферментних систем, що окислюють чужорідні для організму сполуки. Вони надавали модифікуючу дію на канцерогенез, індукований не тільки канцерогенами інших хімічних класів, але також і канцерогенними ПАВ. Більш того, відомо, Що попереднє введення недіючих доз, наприклад, БП, може привести до модифікації бластомогенних ефекту вводяться згодом діючих доз цього ж канцерогену [Шендрікова І. А. та ін., 1977].
У зв`язку з цим набуває актуальності ще мало вивчений питання про можливість -модифікує на бластомогенних ефект один одного канцерогенних агентів різної природи. Про можливість такого явища говорять, наприклад, експериментальні дані, які свідчать про здатність вірусів як стимулювати, так і гальмувати пухлинний процес, індукований хімічними канцерогенними речовинами [Theiss J. et al., 1978- Kanasawa К. et al., 1979].
Розглянуті в цьому розділі дані показують, таким чином, що в навколишньому середовищі існують, поряд зі специфічними канцерогенними агентами, також і модифікують канцерогенез чинники, здатні змінювати бластомогенних ефект канцерогенів, причому як у бік зниження, так і в бік збільшення його. Кількість модифікуючих факторів, мабуть, значно перевищує число власне канцерогенних агентів. Модифікують чинники важко класифікувати за характером і мірою їх дії на канцерогенез, оскільки дія одного і того ж модифицирующего фактора може істотно різнитися як за величиною, а й за своєю спрямованістю. Один і той же модифікує фактор може одночасно гальмувати розвиток одних пухлин і стимулювати зростання інших.
Прояв дії модифицирующего фактора залежить також від дози канцерогенної агента: при низьких дозах канцерогенів дію модифікуючих факторів більш істотно, ніж при високих.
