Причини стійкості до дії протипухлинних препаратів - загальна онкологія

Відео: ТУБЕРКУЛЬОЗ і РАК виліковні! (Tuberculosis and cancer are curable!)

Відомі далеко не всі причини індивідуальних відмінностей у відповіді на лікування від хворого до хворого при «стандартних», здавалося б, для даної пухлини і її гістологічного варіанту схемах хіміотерапії. Частково первинна резистентність до наявних цістостатікам - групова (для пухлин III і IV групи) або індивідуальна (у хворих, які страждають новоутвореннями, принципово чутливими до протипухлинних препаратів) пов`язана із співвідношенням чотирьох типів клітин (фракцій), що складають масу пухлини.
Переважання (іноді більше 70%) фракції активнопроліферуючих клітин, які є основним об`єктом впливу цитостатиків, зазвичай пов`язане з високою чутливістю до хіміотерапевтичних агентам. Решта фракцій, що представляють собою тимчасово діляться (клоногенних, стовбурові) або диференційовані, що втратили здатність до поділу (так звані кінцеві, потенційно відмирають) і нежиттєздатні (мертві) клітини повністю або майже повністю (як, зокрема, стовбурові елементи) стійкі до цитостатическим засобам. Спочатку низький вміст пролиферирующей фракції - джерела поповнення популяції пухлинних клітин і зростання новоутворення (в ряді пухлин менше 10%) в значній мірі визначає менший ефект хіміотерапії. Співвідношення між фракціями дуже динамічні і можуть змінюватися в процесі росту пухлини. Помічена зворотна залежність ефекту хіміотерапії від маси новоутворення, мабуть, знаходить часткове пояснення в тому, що пухлини малого розміру відрізняються високим вмістом пролиферирующей фракції клітин і, навпаки, у великих пухлинах цей тип клітин представлений бідно *.
* Як пояснення меншу ефективність хіміотерапії при значній масі пухлинних вогнищ наводяться факти про дефектність васкуляризації таких новоутворень, що ускладнює доступ препарату до об`єкта цитостатичної дії.
Непрямим чином відображає зміст росткової фракції і, отже, вказує на ту чи іншу чутливість новоутворення до хіміотерапії показник часу подвоєння маси пухлини (ВУ), т. Е. Періоду, за який обсяг останньої збільшується в 2 рази.
Як показали спеціальні дослідження, проведені на пухлинах людини, ВУ варіює в межах від декількох днів (лейкози) до 3 - 7 міс. (Деякі солідні новоутворення). Наприклад, для раку молочної залози ВУ обчислюється в 43 дня, меланоми - 14,2 дня, а лімфоми Беркітта - всього в 1,5 дня [Clarysse A. et al., 1976]. Додаткові відомості про ВУ ряду пухлин людини, отримані при аналізі рентгенограм в динаміці, наведені нижче.
Середні показники часу подвоєння маси різних злоякісних новоутворень людини в процесі росту
(По A. Charbit et al., 1971)
Легеневі метастази ембріональних пухлин 25 днів
Лімфоми 32 дня
Злоякісні мезенхімальні пухлини 37 днів
Метастази в легені плоскоклітинного раку 56 »
Первинний плоскоклітинний рак легені 80 »
Метастази аденокарциноми в легені 89 »
Первинна аденокарцинома легкого 207 »
ВУ, власне, не є постійним на всіх фазах росту. У ранньому, «доклінічному», періоді прогресія пухлини відбувається по експоненті і з досить коротким часом подвоєння. У міру збільшення обсягу новоутворення зміст пролиферирующей фракції клітин в ньому зменшується, збільшується ВУ і крива зростання змінює свій вигляд, аж до близького до «плато». Солідні пухлини до моменту, коли вони можуть бути визначені доступними клініці методами (маса новоутворення більше 1 г, число пухлинних клітин не менше 10<sup>9</sup>), В основному знаходяться в подібній стаціонарній фазі росту. У цій фазі «питомий вміст» ростовой фракції і, як наслідок, чутливість до значної частини цитостатиків (по розглянутої раніше класифікації - фазоспеціфіческіх) знижені. Теоретично фазонеспеціфіческіе цитостатики більш ефективні відносно пухлин з тривалим ВУ, і, навпаки, швидко зростаючі новоутворення з відносно коротким ВУ чутливіші до фазоспеціфіческім препаратів. Встановлені закономірності сприяють поясненню причин того, що майже всі гемобластози відносяться до групи високочутливих до цитостатикам пухлин, в той час як солідні новоутворення в цілому розподіляються між трьома іншими групами. З розкидом показників ВУ в обидві сторони від середніх величин, які спостерігалися у хворих з ідентичними гістологічними варіантами пухлин однієї і тієї ж локалізації, ймовірно, не можна не пов`язати індивідуальні коливання чутливості до цитостатикам. Ті ж закономірності, мабуть, частково можуть пояснити і спостерігаються відмінності ефекту хіміотерапії залежно від маси пухлини - швидшу і повну регресію невеликих новоутворень, принципово чутливих до цитостатиків, в порівнянні з аналогічними, але перевищують перші в багато разів за обсягом. Дані, отримані Н. Skipper і співавт. (1964) на експериментальних моделях, і подальше вивчення кінетики загибелі пухлинних клітин під впливом протипухлинних препаратів теоретично обґрунтовують обмеженість лікувального ефекту цитостатиків при монохіміотерапії злоякісних новоутворень з великою масою. Дослідження кореляцій клінічних проявів злоякісного росту і числа знаходяться в організмі пухлинних клітин показує, що карциноме in situ зазвичай відповідає 102 - 103 останніх (1 мкг маси), мінімально визначної - 10⁹ (1 г маси), регіонарний-поширених форм - близько 10¹⁰, метастатичним - від 10¹¹ до 10¹² пухлинних клітин (до 1 кг), причому маса, рівна 10 кг (10¹³ клітин) характеризує термінальну фазу хвороби і, в загальному, несумісна з життям. Повна регресія пухлини в результаті хіміотерапії з тривалим безрецидивним періодом зазвичай означає зниження числа пухлинних клітин в організмі господаря до 10⁶. Повна, але нетривала ремісія відзначається, коли загальне число пухлинних клітин знижується до 10⁹. Встановлено, що окремий цитостатик в будь-якій даній дозі здатний привести до загибелі не було постійним число, а постійну частину клітин, складових масу пухлини, -максимум 99- 99,99%. Незалежно від числа клітин, присутніх в пухлини, фракція пошкоджених і нежиттєздатних ніколи не досягає 100%. Оптимальний ефект, на який можна розраховувати при одноразовому введенні протипухлинного препарату, - це зменшення кількості пухлинних клітин з 10 до 10¹⁰, з 10¹⁰ до 10⁸, з 10⁸ до 10⁶ і т.д.
Таким чином, лікувальний ефект хіміотерапії пухлин, що володіють великою масою, може бути обмежений і невиправдано прийматися за первинну резистентність новоутворень, навіть якщо вони високочутливі до цитостатиками. Відомі, втім, і інші чинники - біохімічні, біофізичні та фармакодинамічні, з якими зв`язуються справжня первинна резистентність, коливання індивідуальної чутливості пухлин або зниження їх чутливості до цитостатикам в процесі лікування при повторних курсах або циклах (вторинна, або придбана, резистентність).

Основні механізми первинної, вторинної резистентності і коливань індивідуальної чутливості злоякісних пухлин до цитостатиків

Біофізичні фактори:

1. недостатнє накопичення цитостатика в пухлинної клітці за рахунок зниженої проникності мембран або відхилень у зв`язуванні зі специфічним носієм (алкилирующие кошти, метотрексат, рубомицин, дактіноміцін, вінкаалкалоїди - вінкристин і вінбластин);
2. прискорена репарація пухлинної клітини після пошкодження цитостатиком (алкилирующие кошти).
   Біохімічні механізми:
3. знижена концентрація цитостатика в пухлинної клітці через прискореної інактивації (алкілуючі агенти, метотрексат, меркаптопурин);
4. недостатність ферментативної активації цитостатика - переведення в активну форму (наприклад, перетворення пуринових і піримідинових антиметаболітів меркаптопурина. 5-фторурацилу і цитарабіну в нуклеотиди для реалізації цитотоксичної дії);
5. поява «обхідних» шляхів обміну, що виключають цитостатик з «летального циклу» (антиметаболіти, зокрема цитарабін);
6. зниження потреб пухлинної клітини в специфічному продукті обміну, освіта або деградація якого знижується в результаті дії цитостатика (L-аспарагиназа).

Цитогенетичні механізми: мутації і селекція резистентних до цитостатиків клонів пухлинних клітин.

Фармакодинамічні фактори:

1. недостатня концентрація цитостатика в пухлини в результаті зниженої з різних причин абсорбції з місця введення (шлунково-кишковий тракт, при підшкірному і внутрішньом`язовому введенні);
2. недостатній транспорт цитостатика в пухлину в результаті зниженого кровопостачання останньої (при великій масі новоутворення) або наявності гематоенцефалічного бар`єру (первинні і метастатичні пухлини ЦНС, ураження ЦНС при лейкозі);
3. зниження концентрації цитостатика в пухлини через неадекватно малих вводяться доз і сприятливих режимів (зниження резервів кровотворення, загальний обтяжений статус хворих).

Механізми резистентності до протипухлинних препаратів набагато краще вивчені в експерименті, і можливості подолання її в клініці не дуже широкі. Вони полягають, крім раціонального підбору цитостатиків, головним чином у використанні оптимальних режимів і комбінованої хіміотерапії (поліхіміотерапії).
Одним з методів посилення терапевтичного ефекту є застосування дуже високих ( «ударних») разових доз цитостатиків через великі (до декількох тижнів) інтервали часу, необхідні для ліквідації неминучих ускладнень, або з подальшим введенням специфічних антидотів (як, зокрема, при лікуванні сарком, пухлин голови та шиї сублетальні дозами метотрексату з препаратом фолінієвої кислоти - лейковоріном). Підвищення дози понад певний «оптимального» рівня призводить до того, що результати лікування не тільки не поліпшуються, а й знижуються через переважання побічних ефектів (мієлодепресії, диспепсичні явища, імунодепресії та ін.). Тому показання до хіміотерапії по «ударним» методиками досить вузькі і в даний час обмежуються невідкладними ситуаціями, які виникають в онкологічній практиці, коли важко розраховувати на швидку регресію пухлинних мас за допомогою звичайних режимів лікування (синдром компресії верхньої порожнистої вени, спинного мозку і т. Д .).
Відомим компромісом, яке зберігає переваги застосування відносно високих доз окремих протипухлинних препаратів (або їх комбінацій при поліхіміотерапії), є інтермітуючий (переривчасті) режими, що передбачають не настільки великі інтервали між введеннями (до 2 - 3 тижнів.) І не викликають важких ускладнень.
Інтермітуючий режими розраховані на те, що кожне введення цитостатика викликає ушкодження максимально великий фракції пухлинних клітин ціною токсичних, але принципово оборотних ефектів. Порівняно з перш використаними методами частого (щоденного) введення невеликих доз протипухлинних препаратів переривчасті цикли хіміотерапії підвищують виборче дію цитостатиків на пухлину, менше ушкоджують костномозговое кровотворення і імунокомпетентні системи, тим більше, що після досягнення повної з клінічних позицій регресії новоутворення (успішної індукції ремісії) може бути здійснений перехід на тривале застосування знижених доз (підтримуючу хіміотерапію). З точки зору класифікації цитостатиків за особливостями впливу на клітинний цикл найбільш доцільне використання в «ударних» і переривчастих режимах фазонеспеціфіческіх засобів. Короткий час впливу фазоспеціфіческіх цитостатиків може не збігтися з періодом, коли більшість пухлинних клітин знаходиться в найбільш чутливою фазі. При цьому пошкодження їх незалежно від діючої високої концентрації трохи буде спостерігатися. Особливе значення інтермітуючий режими мають при циклової комбінованої хіміотерапії, бо в іншому випадку при одночасному тривалому або частому введенні декількох цитостатиків виникають перспективи небажаної сумації побічних дій компонентів комбінації.