Можливі механізми дії онкобелков - загальна онкологія
Новітні дані про генах, що контролюють ріст і проліферацію клітин, про протоонкогенах і онкогенах, факторах росту (ФР) і онкобелкі дозволять, поки в загальних рисах, розглянути робочу модель малігнізації клітин.
Використання техніки культивування ракових клітин в середовищах, що не містять сироватку крові, а також отримання очищених ФР дозволили точно визначити, які спеціалізовані фактори втратили своє стимулюючу дію на конкретну клітинну популяцію. Подібна втрата залежності зростання і проліферації багатьох ракових клітин від спеціалізованих ФР є однією із загальних характеристик малігнізації [Goustin A. et al., 1986].
Процеси проліферації клітин знаходяться під контролем не тільки ФР, які стимулюють поділ, т. Е. Перехід клітин від однієї фази клітинного циклу до іншої, а й інгібіторів проліферації (ймовірно, за принципом зворотного зв`язку).
Незалежність проліферації ракових клітин від ФР може забезпечуватися: 1) активацією синтезу білків, аутологічних ФР, - «аутокрінная активація» - 2) утворенням пошкоджених (видозмінених) рецепторов- 3) порушенням пострецепторних шляхів перенесення регуляторних сигналів, що дозволяє обходитися раковим клітинам без поверхневих рецепторів ФР взагалі- 4) активацією синтезу білків, які блокують дію інгібіторів мітогенного сигналу типу (3-інтерферону, фосфоліпази А, ліпокартіна і ін.
Останнім часом були отримані дані, що свідчать на користь того, що автономність росту або незалежність малігнізованих клітин від позаклітинних спеціалізованих ФР тканини може бути обумовлена постійною експресією деяких протоонкогенов або онкогенов [Сейц І. Ф., Князєв П. Г., 1986]. Продукти експресії останніх переймають функцію позаклітинних факторів і самі по собі є ФР, або рецепторами, які передають екстраклеточной регуляторні сигнали. Вони можуть підвищувати поріг чутливості до вказаних сигналам, а також виконувати роль внутрішньоклітинних ФР.
Незважаючи на те, що між продуктами онкогенів - онкобелкамі і ФР - встановлені певні структурні і функціональні зв`язки, біологічна (в даному випадку трансформує) функція жодного з відомих онкобелков до кінця не вивчена. Це твердження справедливо по відношенню до навіть такого онкобелка, як pp60v-srf, який був отриманий в чистому вигляді ще в 1978 р і вивчений краще за інших.
Проте на основі вивчення локалізації онкобелков в клітці (взаємодії з передбачуваними мішенями) і дослідження їх ферментативної активності достовірно показано, що онкобелкі контролюють або беруть участь у важливих процесах життєдіяльності клітин і організму в цілому. Функція протоонкогенов настільки важлива, що кількісні або структурні аномалії в них призводять до серйозних наслідків в зростанні і диференціювання стовбурових клітин організму.
В ході з`ясування функцій rex чи інших онкобелков висловлено кілька робочих гіпотез перетворення нормальних клітин в неопластичні. Найбільшого поширення і застосування отримала концепція, яка розглядає «аутокрінную активацію» проліферації клітин в якості центрального елемента трансформації. Основу аутокринной моделі малігнізації клітин становить біологічно важлива еволюційно-реліктова функція онкобелков, багато в чому аналогічна ендогенних факторів зростання [Goustin A. et al., 1986].
Перші і обнадійливі дані, що підтверджують можливість аутокринной функції онкобелков, були отримані при зіставленні первинної структури онкобелка p28v і ростового фактора тромбоцитів (РФТ). Частковий амінокислотний аналіз В- ланцюга РФТ показав, що 109 амінокислот амінотермінального залишку цього ланцюга практично ідентичні передбаченим амінокислотним послідовностям онкобелка p28v / s.
До цієї категорії генів відносяться також протоонкоген B-lyml людини і середній Т-антиген вірусу поліоми, що кодують білки, гомологічні трансферрину - фактору росту гемопоетичних клітин - і гастрину - фактору росту деяких епітеліальних клітин відповідно [Сейц І. Ф., Князєв П. Г ., 1986]. Продукт протоонкогена з-mos буде, очевидно, зарахований до цієї ж категорії, оскільки він виявився гомологічним високомолекулярних попереднику епідермального фактора росту.
Можливий механізм туморогенну дії зазначених онкогенов полягає в тому, що неадекватне поява продукту, онкогена, при наявності рецептора на клітинній мембрані або всередині клітини, призводить до аномальної стимуляції проліферації популяції клітин власним фактором зростання. Наслідком аномальної проліферації є трансформація клітин, яка, за наявності інших комплементірующіх факторів (функцій) з цим онкобелкі, призводить до малігнізації. Однак детальний аналіз трансформує функції аномальних ФР типу РФТ, трансферину і гастрину ще належить провести, перш ніж ця категорія онкобелков, факторів росту, буде віднесена до істинних трансформирующим факторів і визначено їх місце в ланцюзі послідовного багатостадійного перетворення нормальної клітини в ракову.
Нещодавно було встановлено структуру рецептора для стероїдних гормонів, обидві форми якого (а і в) містять послідовності амінокислот, збагачені по цистеїну, лізину і аргініну. Ці послідовності амінокислот представляють ділянку зв`язування рецептора стероїдного гормону з ДНК. Передбачені за допомогою ЕОМ послідовності продукту онкогена c-erb А виявилися високогомологічнимі обом формам рецептора глюкокортикоидного гормону в області карбоксітермінального домену. Ці дані дозволили висловити припущення про те, що ген рецепторів стероїдних гормонів і протоонкоген c-erb А відбуваються з родоначального гена, який виконував (на ранніх стадіях еволюції багатоклітинних) функцію ендогенного ФР.
Продукти інших протоонкогенов цього суперсімейства, наприклад з-src, з-ras і, можливо, з-тус, також здатні модифікувати рецептори, т. Е. Фосфорилювати по тирозинового, серинових і треонінових залишкам внутрішньоклітинний домен рецепторів ФР. Відомо, що фосфорилювання активує внутрішньоклітинний домен рецептора, роблячи його компетентним до прийому і передачі регуляторного сигналу всередину клітини. «Атака» онкобелкі рецепторів ФР може в принципі перекручувати сенс сигналу ФР. Так, наслідком взаємодії (фосфорилювання?) Рецепторів, наприклад фактора росту нервових клітин і інтерлейкіну-3, з онкобелкамі р21с і рр64с-тус є незалежність цих клітин від відповідних екзогенних факторів росту. Подібна незалежність клітин від екзогенних ФР може розглядатися як автономність або трансформація.
Безпосереднім чином із зазначеною групою онкогенов, що працюють по «аутокринной схемою», пов`язані гени, продукти яких беруть участь в перенесенні сигналу від рецепторів ФР всередину клітини, в ядро (наприклад, з-ras і з-тус). Продукти цих онкогенів здатні, мабуть, самостійно служити регуляторними сигналами або, іншими словами, забезпечувати клітинами незалежність від екзогенних ФР. В цьому випадку онкобелкі як би самі виконують роль ендогенних ФР, забезпечуючи клітці необхідний спонукає імпульс і перехід з Go в G1 період клітинного циклу [Сейц І. Ф., Князєв П. Г., 1986]. До цієї категорії онкогенов можуть бути віднесені також і інші.
Таким чином, перетворення нормальних клітин у злоякісні в умовах in vivo та in vitro має складний, кооперативний характер взаємодії декількох функцій різних за своєю природою клітинних онкогенів.
